Angew Chem:下一代化学光遗传学技术实现蛋白质水平和功能的多次可逆调控

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为了研究细胞内复杂的生物过程,科学家们发展了许多干扰技术用于调控细胞的功能,这些技术也为合成生物学的发展奠定了基础。经典的生物学方法包括基因沉默和敲除(如RNAi、CRISPR-Cas9等)缺乏时间和空间的分辨率,基于化学诱导蛋白质二聚化或临近(chemically induced dimerization/proximity, CID/CIP)的化学遗传学(chemical genetics)技术和基于光敏蛋白的光遗传学(optogenetics)技术通过小分子或光来调控特定基因的功能,极大地提高了调控时间和空间的精确度。化学光遗传学技术(chemo-optogenetics)作为一种前沿的化学生物学技术,通过光敏小分子作为分子胶水(molecular  glue)来诱导蛋白质二聚化或临近从而调控细胞的功能,是继化学遗传学和光遗传学技术之后的一个新发展。但是目前的化学光遗传学技术只能实现单次光调控,而且这些光敏分子胶水的生物和化学的稳定性都不足,从而限制了其应用范围。

瑞典于默奥大学的吴耀文教授是化学光遗传学领域的先驱,其课题组进一步发展了下一代化学光遗传学技术暨光控开关化学诱导蛋白质二聚化(photoswhitchable chemically induced dimerization, sCID)的方法,实现了对活体细胞内蛋白质水平和功能的多次可逆调控,解决了上述难题。sCID技术通过分子动力学模拟(molecular dynamics simulation)对光开关分子胶水(photoswhitchable molecular glue, sMG)进行合理设计,结合化学合成和基因工程技术,实现了用光对特定蛋白质功能的多次可逆调控。而且通过化学结构改造,该团队开发了一系列的光开关分子胶水,优化了其光物理性质和在细胞内的稳定性。该研究团队展示了该技术在调控蛋白质定位、酶活性、蛋白质水平和胞内货物转运等多个生物过程的应用。该方法进一步丰富了针对生物体系的精准调控技术,为研究复杂的生命过程和合成生物学开辟了新的路径。

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文信息

Modular Photoswitchable Molecular Glues for Chemo-Optogenetic Control of Protein Function in Living Cells

Jun Zhang, Laura K. Herzog, Dale P. Corkery, Tzu-Chen Lin, Laura Klewer, Xi Chen, Xiaoyi Xin, Yaozong Li, Yao-Wen Wu

论文第一作者为张军博士和Laura Herzog博士


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202416456


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