今天分享一篇Nature Communications上的文章，本文的通讯作者有法国里尔巴斯德研究所的Oleg Melnyk博士和Vangelis Agouridas博士，他们主要是研究新型肽连接化学的设计。

       控制半胱氨酸(Cys)的反应性对于利用天然化学连接(NCL)反应合成蛋白质至关重要。NCL主要指肽硫酯与N-末端为Cys的肽的反应，产生与Cys的天然肽键。复合蛋白的合成需要在某个点上控制Cys的反应性，以确定连接不同肽段的肽键产生的顺序。

       本文研究是通过在半胱氨酸的α-氨基上引入硒乙基而得到的环状硒硫化物SetCys，在二硫苏糖醇(DTT)或三(2-羧乙基)膦(TCEP)等常用二硫键强还原剂存在下，在中性pH的水中自发失去硒乙基臂；如果在温和的还原剂如4-巯基苯乙酸(MPAA)单独存在的条件下进行，SetCys在NCL期间保持沉默，从而实现对半胱氨酸反应性的控制。他们通过SetCys肽转化为相应半胱氨酸肽的pH-速率曲线推测SetCys硒乙基臂的失去是通过亚硒酸盐离子分子内取代氨基进行的。

       之后，他们利用SetCys设计了环状和线性蛋白的方法，在弱还原剂MPAA单独存在的情况下，半胱氨酸介导的与多肽烷基硫酯反应发生的NCL产生多肽中间体，然后通过添加强还原剂TCEP激活SetCys，发生SetCys介导的NCL，从而控制肽键形成的顺序，产生环化或线性多肽。

       总之，半胱氨酸的环状硫化硒衍生物SetCys，在水中表现出一系列依赖

于溶液还原能力的反应性，如果溶液中存在强还原剂，在极其温和的条件下，它会通过N-碳键的裂解转化为天然的Cys残基。这种转变在肽硫酯成分存在的情况下也会发生，从而导致通过NCL产生天然的肽键。SetCys的氧化还原开关特性特别适用于灵活的合成设计，这些设计只涉及NCL反应中常规使用的常见添加剂。

文章作者：ZXY

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-16359-6

原文引用：10.1038/s41467-020-16359-6