​环境水分加速了含碱金属酰胺的乙烯类化合物水胺化反应

  • 599
  • A+

最近与极性主族有机金属反应时需要惰性条件和低温的条受到了挑战。格试剂与有机锂化合物的加成反应已在水,空气和室温下建立。发现向酮,亚胺和腈的加成反应平稳,迅速地进行了反应Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 16145–16148。已发现与底物的反应速率超过水解的速率,导致高产率的加成产物,其随后被本发明的极性反应介质水解。最近,作者已经能够使用RLi试剂作为引发剂在空气中在深共熔溶剂(DES)上进行苯乙烯的聚合反应,并获得了良好的结果。

这促使在可持续和有氧条件下锂介导的苯乙烯加氢胺化反应尽管数十年来加氢胺化反应引起了广泛关注,但是由于高的活化能垒和平坦的能量分布,它们仍然具有挑战性,因此,它们继续吸引着进一步的研究。最近,使用锂作为过渡金属催化剂的替代品,已经开发了许多催化方案。(Scheme 1)。本文中,作者报告了一种具有特殊的操作简便性,可使用便宜且可买到的商品化学品和可生物再生的溶剂,与空气和湿气兼容,从而以特殊的程序简便性进行苯乙烯加氢胺化(Scheme 1)的方法。C = C键的加成反应比极性较大的C = OC = N对应物的加成反应要慢得多,因此,控制所需反应的动力学与反应物的水解/降解构成更大的挑战。

 


2-MeTHF的益处:苯乙胺是常规化学合成以及药物的重要组成部分。此外,这项研究扩展了由生物质降解产物生产的2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为空气中有机金属反应的主要溶剂的应用。最近的报道表明,许多极性有机金属试剂在2-MeTHF中通常比在THF中更易溶且更稳定。甚至能够在空气中的2-MeTHF中将羧酸酯和酰胺与锂酰胺快速酰胺化2-MeTHF也不溶于水,可以方便地更高效,更简单地对反应粗产物进行水萃取,而无需事先进行溶剂交换(Chem. Sci. 202011, 6500–6509)

最优条件的筛选:在空气中搅拌1.5当量的1M LiPip 2a与苯乙烯1a溶液时,在仅2小时内发现了90%的出色的氢化胺化率(Table 1, entry 1)。与2-MeTHF相比,常规溶剂THF和正己烷的性能下降。因此,使用THFentry 3)发现3a的产率为79%。酰胺2a的低溶解度导致在正己烷中的溶解度仅为30%(entry 4,稀释至0.5 M以平衡低溶解度)。通过将相对于2a的稀释从1M减至0.375M既不会减慢反应,也不会添加1当量。大量水对产量的影响很大,导致3a的产量为82%(entry 2)和77%(entry 5)。这表明2a在2-MeTHF中的高动力学稳定性。但是,1 mL水或乙二醇(EG)的存在可能以比加氢胺化反应更快的速率水解2a完全阻碍了反应(entries 6 and 7)。尽管反应速度慢,但使用酰胺2a锂进行的加氢胺化反应仍可与甘油(Gly)和几种DES相容,非水DES的收率相当不错(22-69%),尽管有时会遇到重现性问题(ChCl:氯化胆碱,entries 9-11)。值得注意的是,如此长时间的反应,酰胺锂在空气中的稳定性令人惊讶。有趣的是,如果1a2a的反应在空气中的2-MeTHF中进行,但将装有CaCl 2的干燥管放在反应瓶的顶部,则3a的收率将从90%降低至适度的35%(entry 12),暗示这些反应中水分出乎意料的有益作用。

 


搅拌速率的影响:由于这种方法的空气和水分相容性是与其他已知方法最大的不同,因此,作者还注意到了对反应搅拌速度的显着影响。因此,在剧烈搅拌(900 rpm)的情况下,仅在10分钟后以86%的产率形成3a,但如果将速度降低至500 rpm,则观察到的产率降低至48%,如果不使用搅拌,则需要2 h 达到94%的转化率。由于酰胺锂和苯乙烯都高度溶于2-MeTHF中,因此在剧烈搅拌下观察到的加速作用的可能解释可能是其促进了与环境水分的混合。有趣的是,应当指出,在室温下操作时观察到的形成3a的短反应时间将这种方法推向了已知的锂介导的苯乙烯加氢胺化方法的更快方案。

关于前人提出的s嵌段金属催化的苯乙烯加氢胺化的工作,反应是通过金属预催化剂形成的反应性金属酰胺,通过胺的初始胺去质子化而发生的,该反应性金属酰胺具有高度极化的M-N键,进而可以插入C = C提供β-金属化苯乙胺中间体I的底物的键合。过量胺使I质子化,使金属酰胺再生并释放出加氢胺化产物(Scheme 2)。痕量的水可以从平衡中淬灭硫代氨基化的物种I,该硫代胺化的物种I在反应物本身上只能保持一点稳定。此外,痕量的水也可能与某些酰胺锂LiPip 2a(在研究中以0.5当量过量存在)反应,生成游离哌啶,随后可促进I的质子化。在这一点上,应注意在II类金属催化的烯烃和异氰酸酯加氢胺化反应中的机理和动力学研究表明,这些过程优先通过胺辅助的一致过渡态进行J. Am. Chem. Soc2012134, 2193–2207

 

1a2a在严格的惰性气氛条件下使用干燥和脱气的2-MeTHF(30分钟,900 rpm1.5当量的2a)进行反应时,发现进一步支持了水分在这些反应中的作用,从而在反应中提供了胺3a提供了28%收率(Table 2,entry 1)。

 

观察到相同的转化,允许更长的2 h反应时间。这些低产率与在空气中和在潮湿条件下工作时观察到的产率形成鲜明对比,在有机锂化学中通常严格避免使用这种条件,有机锂几乎定量地提供3a。如果反应是在氮气氛下进行的,但是通过在脱气的水上运行氮气流而引入少量水,则收率将从28%增至75%,这证明了在空气中工作时观察到的高转化率与水分有关存在于反应介质中而不是氧气中。当在惰性气氛条件下使用化学计量过量的哌啶的LiPip 2a溶液时,使用干燥和脱气的2-MeTHF,在30分钟后,观察到> 99%的收率(Table 2,entry 4)。

LiPip 2a和Pip(H)的11混合物在[D 8] THF中的H NMR反应监测研究支持共络合物的初步形成(Figure 1)。因此,如Figure 1ii所示,对于Pip环观察到了一组信号,相对于2aFigure 1i),其化学位移表现出适度但明显的变化。向该混合物中添加0.67当量的1a导致定量形成加氢胺化产物3a,同时回收LiPip·PipH)复合物(Figure 1iii)。可以发现,尽管在[D 8] THF中处于惰性气氛条件下,也可以通过使用催化量的2a(20 mol%,> 99%的收率,10分钟)使1a与哌啶反应形成3a。在空气中使用2-MeTHF作为溶剂,仅以16%的产率获得3a。这些发现表明,我们的方法仅在化学计量上起作用,这可能是由于LiPip在所采用的条件下竞争性降解所致。

 

 

H NMR监测研究还表明,在惰性气氛下,在不存在胺的情况下,将1a添加到2a在[D 8] THF(或2-MeTHF)中的溶液中,会导致苯乙烯大量聚合(Polymer 2009, 50, 3057–3067)

此外,对2a的1 H DOSY NMR研究表明,在[D 8] THF溶液中,该酰胺锂以[[[D 8] THF3 LiPip]单体的形式存在。在这些醚溶剂中形成2a的小动力学活化聚集体,应有助于在这些加氢胺化过程中观察到的快速反应性。表明当反应在空气中进行时,水分的存在会产生一些Pip(H),如上所述,该PipH)配位为2a,进而与苯乙烯1a反应,通过中间体I选择性地形成加氢胺化产物3a。随后可以通过PipH或微量水分淬灭(Scheme 3)。相反,在严格的惰性气氛条件下,使用干燥溶剂,I与游离苯乙烯(由于Scheme 2中所示的平衡而存在于溶液中)反应,引发了聚合反应。

 


接下来,作者探讨了这种与空气/水分相容的方法对不同酰胺的适用范围(Table 3)。在900 rpm的搅拌速度和30分钟的反应时间下,发现LiPip 2a产生90%的所需末端胺3a收率。环酰胺吡咯烷基锂2b得到3b的75%。杂原子取代的N-甲基哌嗪锂2c和吗啉锂2d难溶于2-MeTHF。因此,作者将其稀释了六倍,以得到更均匀的0.17m分散体。使用该分散体发现了3c的几乎定量的产率。加入吗啉化物后,反应进行得较慢,在标准条件下,仅13%的3d收率,通过以500 rpm的降低速度搅拌2 h以减慢水分的吸收,收率提高至52%。在原始条件下,脂肪族酰胺正丁基酰胺2e不会形成大量的产物,也没有降低搅拌速度(500 rpm)和较长的反应时间(2 h)。反应混合物的1 H NMR光谱中的宽信号表明该酰胺可能在环境水分作用下生成足够的相应胺之前低聚苯乙烯。

 

作者还评估了2a对几种苯乙烯的反应性(Table 4)。毫无疑问,立体排斥会导致产量大幅下降。由于这些反应在能量上略有下坡,因此空间体积大导致底物的转化不完全。尽管未取代的苯乙烯1c的产率高达90%,但邻甲基苯乙烯1d的产率为54%,而1,1-二苯基苯乙烯1b的产率为41%。在使用的条件下,其它乙烯基甲基和苯基取代的苯乙烯没有显示出产物。电感性和介晶的供体取代基通常为哌啶锂2a加氢胺化提供极佳的收率。4-甲基苯乙烯得到90%的3a。发现4-OMe 3i的产率为73%,而3-OMe 3j的产率为93%。将1,3,4-二甲氧基-y苯乙烯加氢胺化,得到97%的3k。相反,电子的苯乙烯反应效果很好,4-乙烯基联苯1h给出了3p的59%。分离出3-CF 3取代的3m产率为41%。与4-F 1j的反应产生含3n产物的混合物,产率为45%,而与4-Cl 1k形成的胺3o产率为64%。

 

最后,为了根据第1组金属酰胺的性质探讨这种方法的范围,作者接下来研究了1a对NaPip(5a)的反应性。尽管氨基钠盐比锂钠盐对空气和水分的敏感性要高得多,但实验发现在空气中使用2-MeTHF可以在短短5分钟内以71%的产率获得氢化胺化产物3aFigure 2i)。更长的反应时间不会导致更高的转化率,这表明虽然加氢胺化过程比使用2a更快(5分钟后使用LiPip形成3a,产率要低得多,仅为32%),但在空气存在下钠中间体的分解而且水分也会更快地发生。如果反应在惰性气氛下进行,并且观察到苯乙烯的干燥溶剂聚合,则显示出水分的有益和关键作用。

 

为了进一步了解NaPip的组成,将5a(通过哌啶经NaCH 2 SiMe 34的去质子化制得)在己烷/ THF混合物中重结晶,得到[{Na 2 Pip 2(THF)} ]5a· 0.5THF)。通过X射线晶体学确定其结构(Figure 2ii)。5a·0.5THF具有稀有的聚合物梯状结构,由横向连接的四元{Na 2 N 2}环和连接两个Na中心的THF桥组成。传播以螺旋构型发生,THF分子在螺旋的外侧配位(Figure 2iii和iv)。尽管具有这种聚合物排列方式,但5a仍易溶于2-MeTHF和[D 8] THF,这表明形成了较小的聚集体。[D 8] THF中的1H DOSY NMR实验也表明形成了a。单体被3个[D 8] THF分子溶剂化,这与1a反应时看到的快速反应性是一致的(Figure 2i)。

 

受这些结果的启发,作者还考虑了烷基钠4是否可以在惰性气氛下(避免竞争性分解途径)充当苯乙烯加氢胺化反应的前催化剂。尽管烷基锂在烯烃催化加氢胺化方面显示出良好的前景,但尚未研究烷基钠的使用。有趣的是,作者发现仅使用5 mol%的几种苯乙烯[1a1c和a-Me-苯乙烯(1l)]进行4种加氢胺化反应,并使用一系列仲胺[2a-2d,HNBz 22 f),HNMeBz(2g),HNBu 22h)]在室温下仅用10分钟即可获得极佳的收率(7288%)(Scheme 4)。烷基钠4与THF的相容性非常好,正如其催化活性与报道的使用Na金属或NaH作为催化剂的钠催化加氢胺化反应的反应活性低下形成鲜明对比。


 

总而言之,作者发现在空气中进行碱金属酰胺执行的分子间加氢反应可以被周围空气中的水分加速,而不是被其存在所破坏。该结果导致开发了乙烯基芳烃加氢胺化的极其简单的方法。环境水分会稳定地供应必要的游离胺,以进行配位并活化碱金属酰胺,然后淬灭加成产物。在这些非常规反应条件下,形成较小的动力学活化的金属酰胺聚集体似乎是实现加氢胺化的关键。

Title:Ambient Moisture Accelerates Hydroamination Reactions of Vinylarenes with Alkali-Metal Amides under Air

DOI:10.1002/anie.202008512



 




weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论: