化学试剂定制合成网 > 新闻资讯 > Acc. Chem. Res.：有机催化不对称合成含吲哚结构的手性杂环化合物：策略、反应和延伸
催化不对称合成是获得对映体富集化合物的最高效的方法，于 2001年获得诺贝尔化学奖。在这一背景下，含吲哚结构的手性杂环化合物的催化不对称合成引起了科学界的极大关注，因为这种杂环广泛存在于多种天然产物、药物和手性催化剂或配体中（ Figure 1）。尽管这一领域发展迅速，但含吲哚结构的手性杂环化合物的催化不对称合成策略仍相当有限，面临着巨大的挑战，包括： 1）大多数含吲哚结构的手性杂环化合物的催化不对称反应都是由手性金属催化剂介导的，导致手性产物中有过渡金属的残留； 2 ）构筑含吲哚结构的手性杂环化合物的平台分子的类型非常有限，制约了合成手性分子的多样性和复杂性； 3 ）具有高度步骤经济性、原子经济性的新型催化不对称反应有限，影响合成含吲哚结构的手性杂环化合物的效率和对映选择性。因此，发展催化不对称合成含吲哚结构的手性杂环化合物的创新性策略是十分需要的。
江苏师范大学化学与材料科学学院 的 石枫 课题组利用不对称有机催化 的优势，发展了一系列独特的策略，比如设计和发展多功能平台分子和有机催化不对称反应以获得含吲哚结构的手性杂环化合物。利用这些策略，合成了一系列高效、对映选择性优异的含吲哚结构的手性杂环化合物。此外，还 多功能平台分子和有机催化不对称反应以获得含吲哚结构的手性杂环化合物。利用这些策略，合成了一系列高效、对映选择性优异的含吲哚结构的手性杂环化合物。 研究了某些手性产物的生物活性和催化活性，以更好地了解其潜在的应用。 本文主要综述了石枫课题组在有机催化不对称合成含吲哚结构的手性杂环化合物方面的研究进展，发表在 Accounts of Chemical Research ，通讯作者为石枫教授。 2 有机催化不对称合成含吲哚结构的手性杂环化合物的策略 烯基吲哚是催化不对称反应中一类重要的结构单元，用于构筑含吲哚的手性骨架。然而，之前报道的烯基吲哚仅限于 2-烯基吲哚和 3- 烯基吲哚，它们通常作为四碳（ 4C ）合成子，在催化不对称 [4+2] 环加成反应中用于构筑手性六元环（ Scheme 1a ）。与此形成鲜明对比的是，文献中几乎没有对其它类型的烯基吲哚进行报道，这极大地限制了烯基吲哚在催化不对称合成含吲哚结构的手性杂环化合物中的应用。
为了解决这个问题，石枫课题组设计了 3-烷基 -2- 烯基吲哚和 3- 烷基 -7- 烯基吲哚作为平台分子用于有机催化不对称反应（ Scheme 1b ）。这些新型烯基吲哚是基于以下考虑而设计的：（ 1 ）在吲哚的 C3 位引入烷基将降低该位置的亲核性，并使烯基的末端位置亲核性增强，使这类烯基吲哚成为两碳（ 2C ）合成子用于 [2+n] 环加成反应；（ 2 ）吲哚中的 N-H 基团将使这些烯基吲哚很容易通过氢键作用被手性 Brønsted 酸（ B*-H ）活化，使它们更容易与不同的底物发生对映选择性 [2+n] 环加成反应以合成结构多样的含吲哚结构的手性杂环化合物。
基于这种设计，石枫课题组成功合成了两类新型的烯基吲哚 1 和 2 。 3-烷基 -2- 烯基吲哚 1 和 3-烷基 -7- 烯基吲哚 2 在催化不对称反应中的首次应用是在手性磷酸（ CPA）催化下与 3- 吲哚甲醇 3 的不对称 [3+2]环加成反应中，得到了具有优异立体选择性的含吲哚结构的五元手性杂环 4 和 5 （ Scheme 2）。如产物 4 的形成所示， [3+2]环加成实际上是一个插烯 Michael 加成和一个分子内 Friedel-Crafts （ F-C ）的串联分步反应，其中 CPA 与两个反应底物产生氢键和离子对相互作用来控制立体选择性。
催化不对称反电子需求（ IED）的氧杂 Diels-Alder （ oxa-DA ）反应是构筑六元含氧手性杂环化合物的有效方法。然而，与已有的反电子需求的氮杂 Diels-Alder 反应（ IED aza-DA ）相比，催化不对称 IED oxa-DA 反应，特别是在有机催化下进行的不对称 IED oxa-DA 反应还远远不够成熟，需要发现新型的二烯体、亲二烯体和有机催化模式。为了解决这个问题，石枫课题组使用 3- 烷基 -2- 烯基吲哚 1 作为富电子亲二烯体，并使用由邻羟基苯甲醇 6 原位生成的邻亚甲基醌（ o -QMs）作为二烯体，在 ( R )-CPA-3存在下实现了有机催化不对称 IED oxa-DA 反应（ Scheme 3 ）。该反应以氢键活化模式进行协同 [4+2] 环加成反应，生成了具有优异立体选择性的含吲哚结构的手性色满骨架 7 。值得注意的是，底物 1 和 6 的 R和 R 1 取代基为脂肪族基团时，也以高立体选择性进行了该反应，从而大大拓宽了反应的底物范围。
此外，石枫课题组使用 3-烷基 -2- 烯基吲哚 1 作为平台分子进行有机催化不对称 aza-[4+2]和 oxa-[4+2] 环加成反应，以高产率和优异的立体选择性合成了含吲哚结构的六元手性杂环 10 和 12 （ Scheme 4）。
在上述反应中， 3-烷基 -2- 烯基吲哚 1 总是作为有机催化不对称 [2+n]环加成反应中的 2C 合成子。石枫课题组在研究中经常观察到 3- 烷基 -2- 烯基吲哚 1 发生不希望的 [3+2]环二聚反应产生的副产物。有趣的是，在该反应中， 1 的一个分子作为氮 -碳 - 碳（ NCC ）合成子，而 1 的另一个分子作为预期的 2C合成子，从而导致 [3+2] 环二聚反应。在 ( R )-CPA-3存在下，该反应的催化不对称形式得以实现，得到了高产率和良好立体选择性的手性杂环 13 （ Scheme 5）。结果表明， 1 的一个分子可以质子化得到烯基亚胺正离子 A ，而烯基亚胺正离子 A 被 1 的另一个分子进攻，通过 (R )-CPA-3活化，以立体选择性的方式进行了插烯 Michael 加成 / 分子内 aza-Michael 加成，从而完成了不对称 [3+2] 环二聚反应。
除了石枫课题组， Schneider课题组还创新性地发展了 3- 烷基 -2- 烯基吲哚 1 与 C3取代的 2- 吲哚甲醇 14 和吡咯甲醇 15 分别在 (R )-CPA-5和 ( R )-CPA-6存在下的环加成反应，得到了高产率和优异立体选择性的含吲哚结构的手性杂环 16 和 17 （ Scheme 6）。他们认为，该反应是通过 3- 烷基 -2- 烯基吲哚 1 与底物 14 或 15 原位生成的中间体 B 的协同环加成而发生的，它们由 CPA通过氢键同时活化。 吲哚甲醇被视作是有机催化不对称反应中的多功能底物，这些反应为含吲哚结构的手性杂环化合物的合成提供了便利。在各种吲哚甲醇中，最常见的是 3-吲哚甲醇，它最初用于催化不对称反应是在 10 年前。 Scheme 7a 总结了 3- 吲哚甲醇在 B*-H 催化下的反应性。在 B*-H 存在下， 3- 吲哚甲醇很容易通过脱水转化为碳正离子 C ，这是烯基亚胺正离子 D 的一种共振结构。共振中间体 C 和 D 的杂化结构可以描述为非定域正离子 E 。中间体 C -E 可以通过离子对和氢键作用被 B*-H稳定和活化。
基于这种反应性， 3-吲哚甲醇在 B*-H 催化下的反应可分为催化不对称取代和 [3+n] 环加成反应（ Scheme 7b ）。当亲核试剂被用作反应底物时， B*-H 的阴离子可以同时活化烯基亚胺正离子 D 和亲核试剂，促进对映选择性 1,4-加成反应得到手性取代产物。当使用同时具有亲核和亲电位点的反应底物时，将发生基于吲哚 C2 位亲核性的对映选择性 1,4- 加成和后续分子内环化反应，以完成催化不对称 [3+ n]环加成。
3-吲哚甲醇催化不对称反应的开创性工作发表于 2008 年。在那一年， Rueping 课题组报道了在手性 N- 三氟磷酰胺 ( R )-CPA-7存在下， 3- 吲哚甲醇 18 与 N-甲基吲哚 19 的催化不对称取代反应，该反应以中等的对映选择性（ 56% ee ）合成了手性双吲哚 20 （ Scheme 8a）。然而，这项工作是首例报道 3- 吲哚甲醇的催化不对称反应。不久， Gong 、 Guo 课题组在 ( R )-CPA-8的催化下，以烯酰胺 22 为亲核试剂，首次报道了 3-吲哚甲醇 21 的高对映选择性取代反应，得到了高产率和优异对映选择性的手性吲哚衍生物 23 （ Scheme 8b）。几乎同时， You 课题组报道了吲哚 24 与 2-甲酰基联苯衍生物 25 在 (S )-CPA-9存在下的串联双 Friedel-Crafts 反应，以良好的产率和高对映选择性得到了含吲哚结构的手性芴衍生物 27 （ Scheme 8c）。在该反应中，先是原位生成 3- 吲哚甲醇 26 ，随后 26 发生分子内 Friedel-Crafts反应生成最终产物 27 。
尽管有这些开创性的工作，但 3-吲哚甲醇的催化不对称转化还不成熟，这可归因于苯基衍生的 3- 吲哚甲醇 21 在酸性条件下不稳定。因此，发现其他类型的具有相对较高稳定性的 3-吲哚甲醇是非常吸引人的。 2011 年， Gong 课题组在 ( S )-CPA-2催化的不对称取代反应中，使用靛红衍生的 3- 吲哚甲醇 3 作为一类更稳定的反应物与烯酰胺 22 发生反应，以高产率和优异的对映选择性得到了手性吲哚衍生物 28 （ Scheme 9a）。更重要的是，他们通过形成关键中间体 28a ，将该反应成功地应用到了 (+)-folicanthine的全合成中。一个月后， Guo 、 Peng 课题组报道了 ( R )-CPA-10催化的酮 29 与靛红衍生的 3-吲哚甲醇 3 的 α -烷基化反应，并且该反应以可观的产率和较高的立体选择性合成了手性吲哚衍生物 30 （ Scheme 9b）。 在这些开创性的前期工作的启发下，石枫课题组利用这类靛红衍生的 3-吲哚甲醇 3 作为平台分子，在 CPA催化下设计新的催化不对称取代和环加成反应，这为合成具有结构多样性和复杂性的含吲哚结构的手性杂环化合物提供了强有力的策略。
首先，石枫课题组报道了 3-吲哚甲醇 3 与邻羟基苯乙烯 31 的催化不对称取代反应（ Scheme 10）。有趣的是，该反应类似于 ene 反应，以较高的 ( Z /E )-选择性和优异的对映选择性得到了手性的烯丙基取代的氧化吲哚化合物 32 。值得注意的是，手性产物 32 不仅具有季碳立体中心，而且还形成了新的 C=C键。在所建议的反应途径中， ( R )-CPA-11通过氢键和离子对相互作用同时活化邻羟基苯乙烯 31 和亚胺正离子 D ，它们由 3-吲哚甲醇 3 原位生成，促进了对映选择性插烯 Michael加成和后续的氢消除，以精确控制的对映选择性和 ( Z /E )-选择性实现了 3- 吲哚甲醇 3 的形式烯丙基化。
之后，石枫课题组使用烯胺酮 33 和 3-甲基吲哚 34 为亲核试剂，发展了 3-吲哚甲醇 3 的有机催化不对称形式烯基化和芳基化反应 （ Scheme 11）。这两个取代反应顺利进行，以高产率和良好的对映选择性得到了含吲哚结构的手性产物 35 和 36 ，它们均具有季碳立体中心，。 在发展了 3-吲哚甲醇的催化不对称取代反应后，石枫课题组研究了 3- 吲哚甲醇的催化不对称环加成反应，因为这种反应可以利用 3- 吲哚甲醇的 C2 位亲核性构筑吲哚稠合的手性环体系。
基于 3-吲哚甲醇在 Scheme 7 中的反应性，石枫课题组分别以靛红衍生的 3- 吲哚甲醇 3 和不同的烯基吲哚（ 1 、 2 和 37 ）作为三碳（ 3C）和 2C 合成子，在 CPA 存在进行催化不对称 [3+2] 环加成反应，得到了具有优异立体选择性的吲哚稠合的手性五元环（ 4 、 5 和 38 ）（ Scheme 12）。值得注意的是，除了 N- 未受保护的烯基吲哚 1 和 2 （详见 Scheme 2）， N- 甲基保护的 3- 烯基吲哚 37 也能顺利进行反应，以良好的反应结果得到了手性产物 38 。这一反应十分具有挑战性，因为 (S )-CPA-13在反应过程中仅通过一种结合模式活化烯基亚胺正离子 D 。
更重要的是，石枫课题组实现了在 CPA存在下，由靛红衍生的 3- 吲哚甲基乙醇 3 、氨基酯 40 与芳香醛 39 或靛红 41 原位生成的偶氮甲碱叶立德的催化不对称 [3+3]环加成反应，并以优异的对映选择性得到了吲哚稠合的手性六元环产物 42 或 43 （ Scheme 13）。如产物 43 的形成所示， [3+3]环加成通过串联过程发生，中间体 D 和 G 同时被 (R )-CPA-1活化以促进对映选择性 Michael 加成和后续 Pictet-Spengler 反应，完成了 [3+3] 环加成。 与已有的 3-吲哚甲醇催化不对称反应相比， 2- 吲哚甲醇催化不对称反应的研究相对较少。因此，石枫课题组致力于发展 2- 吲哚甲醇作为催化不对称反应合成含吲哚结构的手性杂环的新型平台分子。最初，他们研究了在五氟苯甲酸的催化下 2- 吲哚甲醇 44 与亲核试剂（如烯胺酮 33 和酸酐 45 ）的取代反应（ Scheme 14a）。令人惊讶的是，亲核试剂一律进攻吲哚的 C3 位，而不是邻近 OH 的碳。也就是说， 2- 吲哚甲醇 44 的 C3位从亲核性变为亲电性，从而产生了反转的反应性。
Scheme 14b中解释了 2- 吲哚甲醇反转的反应性。在 Brønsted 酸（ B-H ）存在下， 2- 吲哚甲醇在脱水后可产生碳正离子 I 、 K 和烯基亚胺正离子 J ，这可被描述为非定域正离子 L 。当亲核试剂进攻碳正离子 I 时，与碳正离子相连的两个大体积芳基将在空间上阻碍亲核试剂对碳正离子的进攻，并且亲核试剂与 C3’-取代产物中的两个大体积芳基之间存在空间排斥作用，使这一过程非常不利。相反，当亲核试剂进攻碳正离子 K 时几乎没有空间位阻， C3取代产物结构中也几乎没有空间排斥作用，使得这一反应途径更加有利。这就解释了为什么吲哚的 C3 位从亲核性转变为亲电性。
基于 2-吲哚甲醇反转的反应性，石枫课题组实现了在 ( S )-CPA-15催化下 2- 吲哚甲醇 44 和 2-萘酚 48 或苯酚 49 的不对称偶联反应，从而以良好的产率和较高的对映选择性合成了新型轴手性萘基吲哚或苯基吲哚骨架（ 50 和 51 ）（ Scheme 15）。该反应旨在利用 2- 吲哚甲醇 44 的 C3位的亲电性。以轴手性萘基吲哚 50 的形成为例，在 (S )-CPA-15存在下， 2- 吲哚甲醇 44 转化为离域正离子 L ，由于吲哚 C3位的亲电性，易被 2- 萘酚 48 进攻。在此过程中， CPA阴离子通过氢键和离子对相互作用同时活化离域正离子 L 和 2-萘酚 48 以促进对映选择性亲核加成，生成具有中心手性的中间体 M 。然后，中间 M 快速重新芳构化产生轴手性萘基吲哚产物 50 。值得注意的是，在文献中几乎没有对映选择性构筑含吲哚结构轴手性骨架的报道，因为以对映选择性的方式构筑五元轴手性骨架是相当具有挑战性的。因此，该反应为含吲哚结构的轴手性骨架的不对称催化反应构筑提供了强有力的策略。
基于 2-吲哚甲醇反转的反应性，这类平台分子可以作为亲电芳基化试剂以实现羰基化合物的催化不对称 α -芳基化合成手性吲哚衍生物。例如，石枫课题组利用 2- 吲哚甲醇 44 作为直接亲电芳基化试剂，在 (R )-CPA-16和 Pd(0) 配合物的协同催化下，首次完成了吡唑 -5- 酮 52 的催化不对称 α -芳基化反应，得到了高产率和优异对映选择性的含吲哚结构的手性产物 53 （ Scheme 16）。
除了催化不对称取代反应外，石枫课题组还致力于发展 2-吲哚甲醇的催化不对称 [3+n] 环加成反应，其中这类平台分子作为 3C 合成子。他们发现在 2- 吲哚甲醇的 B*-H 催化不对称 [3+n] 环加成反应中存在两种不同的反应模式（ Scheme 17 ）。第一种是基于 C3 位亲电性，即 2- 吲哚甲醇的反转反应性（ Scheme 17a ）。也就是说，在 B*-H 存在下， 2- 吲哚甲醇经脱水转化为碳正离子 K ， K 被另一反应物的亲核位点（ Nu）进攻而发生 [3+n] 环加成。相比之下，第二种反应模式是基于 2- 吲哚甲醇的 C3 位亲核性（ Scheme 17b ）。在这个过程中，第一步是吲哚 C3 位到另一反应物亲电位点（ E ）的亲核加成，第二步是通过脱水形成碳正离子 N ，再由亲核位点（ Nu）进攻碳正离子 N 以完成 [3+n]环加成。
如 Scheme 18所述，石枫课题组基于吲哚 C3 位亲电性实现了 CPA 催化的 2- 吲哚甲醇的不对称 [3+2] 和 [3+3] 环加成反应。例如， 2- 吲哚甲醇 44 与 3-烯基吲哚 54 进行 [3+2]环加成，以高产率和优异的立体选择性合成了手性环戊 [ b ]吲哚骨架 55 （ Scheme 18a）。此外，在 ( R )-CPA-18存在下，由醛 9 和氨基酯 40 原位生成的偶氮甲碱叶立德与 2-吲哚甲醇 44 进行了 [3+3]环加成反应，该反应以相当高的产率和对映选择性合成了手性四氢 - γ -咔啉 56 （ Scheme 18b）。
与 [3+2]和 [3+3] 环加成反应相比， 2- 吲哚甲醇的催化不对称 [4+3] 环加成反应具有更大的挑战性，因为在手性七元环的构筑过程中存在不利的熵因子和跨环相互作用。更重要的是，在之前 B*-H催化的转化中， 2- 吲哚甲醇的 C3 位始终是亲电性的。最近，石枫课题组发展了 2-吲哚甲醇 44 与邻羟基苯甲醇 6 原位生成的 o -QMs和对亚甲基醌衍生物 11 的催化不对称 [4+3]环加成反应（Scheme 19a）。在 CPA 催化下，两个 [4+3] 环加成反应以较高的产率和优异的对映选择性生成了含吲哚结构的七元杂环 57 和 58 。有趣的是，在这种情况下， 2-吲哚甲醇的 C3 位是亲核性的，并引发了 [4+3]环加成反应，如Scheme 19b所示。这类 [4+3]环加成反应不仅丰富了 2-吲哚甲醇的反应性和方法学，而且还是一种构筑光学纯含吲哚结构七元杂环的有效方法（Scheme 19c）。
此外，石枫课题组还设计了 C3位烯基取代的 2-吲哚甲醇 59 作为一类新型平台分子用于催化不对称i nterrupted Nazarov型环化反应。该设计基于Scheme 20所示的考虑，其中包括 Nazarov 环化和后续亲核加成。在 (S )-CPA-1的催化下，吲哚甲醇 59 与吲哚 60 、 2-萘酚 48 等亲核试剂的i nterrupted Nazarov型环化反应顺利进行，得到了产率高、立体选择性好的手性环戊[ b ]吲哚衍生物 61 和 62 。
此外，石枫课题组还设计了 7-吲哚甲醇 63 作为一类新型的吲哚甲醇用于有机催化不对称反应。在 (R 存在下， 7- 吲哚甲醇 63 与色胺 64 的反应顺利进行，以中等的产率和优异的对映选择性得到了手性 7-吲哚甲醇 65 （Scheme 21）。 轴手性骨架的不对称催化构筑已经引起了化学界的广泛关注，然而，已报道的大多数轴手性骨架为联芳基类，如联萘、苯萘和联苯骨架。相反，轴手性杂环，特别是轴手性五元杂环的不对称催化构筑，由于其较低的旋转能垒和较弱的构象稳定性而受到限制。因此，发展不对称催化构筑轴手性五元杂环的创新性策略是十分需要的。 吲哚是重要的五元杂环化合物，具有独特的反应活性。虽然 含吲哚结构的手性杂环化合物的催化不对称合成发展迅速，但含吲哚结构的轴手性骨架的不对称催化构筑却鲜有报道，但这对于研究生物活性化合物和优异的手性催化剂是非常有价值的。
为了实现这一目标，石枫课题组发展了芳基吲哚作为一类新型平台分子用于有机催化不对称反应合成含吲哚结构的轴手性杂环
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