分享一篇这周在Nature在线发表的文章，题目是《Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent》,通讯作者是来自中科院上海有机化学研究所的董佳家研究员和他的导师K. Barry Sharpless教授。Sharpless教授是世界闻名的有机化学家，曾于2001年因“手性催化氧化反应”获得诺贝尔化学奖。同时他也是“点击化学”概念的提出者，其课题组于2002 年发展的铜催化炔烃-曡氮环加成（CuAAC）在有机化学和化学生物学领域被广泛的使用（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596–2599，迄今是该杂志最高引用的论文）。董佳家研究员在师从Sharpless教授进行博士后期间，系统地探索和优化了硫氟交换（SuFEx）反应条件，并于2014年在德国应化杂志发表研究论文，提出该反应可以作为第二代点击化学反应的重要理念（Angew. Chem. Int. Ed., 2014，53: 9430-9448.，迄今已被引用近250次）。在回到上海有机所有机氟重点实验室独立工作后，董佳家研究员继续致力于SuFEx反应的开发和应用，而本文所报道的工作是他们在进行硫氟反应探究过程中的一个“意外发现”。

目前在有机反应中，非芳香族有机曡氮类化合物的合成通常需要通过三氟甲基磺酰曡氮(CF3SO2N3, TfN3)对伯胺进行重氮反应的转化，然而该类型反应时间长、效率不高，而且通过曡氮化钠制备TfN3的反应危险性高，容易发生爆炸。因此基于TfN3的反应无法实现快速高效地曡氮类化合物的模块化合成及与CuAAC的联用。在研究对伯胺和仲胺基团进行氟磺酰化反应的过程中，本文作者意外地发现氟磺酰咪唑和叠氮化钠在双相反应体系中可以快速的生成一种氟磺酰基曡氮(FSO2N3)化合物，而它可以作为一种非常高效的重氮转移试剂直接与伯胺类反应，将它们转化成曡氮。

作者首先在氨氯地平（Amoldipine, 降血压药物）和帕珠沙星（Pazufloxacin, 抗生素）两种临床使用的药物上证明了该反应的高效性，通过FSO2N3在温和的反应条件下可以将它们分子结构中的伯胺基团迅速的转化为曡氮基团。

其次，作者在超过40种不同类型的含有伯胺基团的小分子化合物上展示了该反应的高效性和普适性，在实验中几乎无一例外地实现伯胺到曡氮的转化。更为神奇的是，该反应只对伯胺基团有非常好的选择性，而对其它常见的反应官能团（例如仲胺、羟基、羧基、苯酚以及含氮杂环）都是惰性的。最后，作者利用96孔板反应体系充分展示了该反应的模块化性质，以及与CuAAC联用高通量合成不同类型三氮唑（triazole）化合物库的应用前景。他们从1224种带有伯胺官能团小分子库出发，通过FSO2N3一步直接将它们转化成曡氮化合物，然后与带有端炔的化合物通过CuAAC反应进行环加成，可以快速实现全新的三氮唑化合物的合成。

总之，该论文报道的曡氮化合物的高效和模块化合成方法，将会大大推动和拓展点击化学在有机化学、药物化学和化学生物学中活性小分子合成与筛选中的应用，其良好的生物正交性也将为进一步探索其在生物大分子标记和偶联的应用奠定了坚实的基础。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1589-1#Sec11

文章引用：Meng, G.; Guo, T.; Ma, T.; Zhang, J.; Shen, Y.; Sharpless, K. B.; Dong, J., Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent. Nature 2019, 574 (7776), 86-89.