三氮唑结构广泛见于药物分子和天然产物中，构建该结构的最经典方法莫过于点击化学的方法，也就是铜催化叠氮类化合物和炔的高效Click反应。来自美国Rib-X Pharmaceuticals, Inc.公司的研究团队需要放大如下图的活性大环化合物，其中右边部分含有1H-1,2,3-三氮唑骨架。在早期的Discovery 路线中，可以通过铜催化的Huisgen环加成反应快速高效构建一系列新颖的取代的大环类化合物，反应条件温和，产率也很高，路线也很汇聚式。

然而，如下的Click反应过程存在着几点安全隐患。第一，在催化环加成的过程中会生成非常易爆炸的铜叠氮化合物。此外，在制备叠氮中间体3的过程中，需要使用大大过量的TfN3来进行重氮转移反应。而TfN3也是一类高能的，有危害的化合物。因此如何开发一条安全的，易于放大的路线就显得迫在眉睫了。

Rib-X Pharmaceuticals, Inc.公司的研究团队将目光转向了将近30年前由Sakai开发的合成三氮唑的方法，具体如下所示。

最终该研究团队成功开发出了如下的替代路线，首先需要完成核心化合物9的合成。

上述化合物9的合成路线如下图所示。

化合物17的还原通过优化后发现NaBH4/MgCl2给出最佳的反应结果，可以最大程度避免嘧啶环的过渡还原。

顺利拿到化合物24后，接着上Ts，然后再与左边的8对接，完成最终化合物1的合成工作。

参考文献：Organic Process Research & Development2010,14,152–158