达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂（小分子Ⅱa因子抑制剂），2008年4月，率先在德国和英国上市，适应症为防治急性静脉血栓（VTE）。2010年10月，FDA批准其应用于心房颤动患者预防中风和凝血。2017年，中国药监局增加了其适应症，其主要用于非瓣膜性心房颤动或者全身性栓塞。

 根据文献报道，达比加群酯结构母核中脒基的存在使得其溶解性差和吸收及生物利用度(6.5%)降低，限制了药效的充分发挥。为了解决此问题，本研究在课题组前期研究基础上，根据生物电子等排原理，整合了雷扎沙班(F=84%)及其类似物的设计理念，采用苯甲脒基环合形成苯并异唑，以期提高化合物的溶解性，增大化合物透膜吸收从而改善其药代性质。考虑整个分子对理化常数的影响，对其羧基的酯键部分进行氨基酸衍生物的修饰与改造，以期获得活性更好和生物利用度更佳的达比加群酯衍生物。

 沈阳工业大学丁海关等采用多步法合成了5个新的达比加群酯衍生物（5a~5e）。初步药效和药代学实验结果表明：5c的抗凝血活酶活性（IC₅₀）和生物利用度（F）最好，分别为1.4±0.1(nM)和6.9%，略优于阳性对照药达比加群酯，具有一定的研究价值。对5c的进一步药效学和药代动力学研究正在进行中。该研究对后续达比加群酯类抗凝血药物的设计合成具有一定的参考意义

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.18101

基金项目：辽宁省教育厅科学研究项目（L2015383）；博士科研启动基金（521422）

作者简介：丁海关（1994-），男，汉族，硕士研究生，辽宁朝阳人，主要从事新药设计与合成研究。

通信联系人：蔡志强，博士，副教授，E-mail: kahongzqc@163.com；李帅，工程师，E-mail: czq0601@126.com