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冯小明教授课题组使用铥/手性双氮氧配合物实现了双炔基磷氧化物与一系列硫亲核试剂的去对称化反应。该方法具有广泛的底物普适性，在催化条件下，高收率高对映选择性得到了一系列含有磷、硫原子的手性磷化合物。所得产物在不对称催化中具有潜在的应用价值，同时，通过催化剂单晶结构，作者很好的揭示了中心金属离子半径以及配体结构对反应选择性的影响。

研究背景

手性磷氧化物常常作为配体或者直接作为有机小分子催化有机反应，因此，通过催化不对称反应构建光学纯的磷氧化合物具有重要的研究意义。通过前手性的磷氧化物去对称化反应构建磷手性中心是近年来的研究热点，归纳起来，大致分为几种类型：包括双甲基、（酚）羟基、苯基、烯基以及炔基的去对称化反应。这类反应往往使用的都是过渡金属催化，少数反应使用有机小分子催化，但是，这类反应到目前为止，还存在着许多问题，主要表现在催化效率不高、底物普适性不广。双炔基类磷氧化物的去对称化反应目前相对报道较少，Tanaka 小组率先报道了双炔基类磷底物与 1,6-二炔的 [2+2+2] 环加成反应，但是全文只扩展了 6 例磷氧底物，且磷原子上所连基团是甲基时才能获得较好的结果（Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 3410−3413）。

于此同时，南开大学资伟伟小组报道了双炔基类磷底物分子内氧杂关环反应，但是底物范围也局限在炔烃端位为芳基且磷原子上为邻羟基苯酚结构（Org. Lett. 2018, 20, 7039−7043）。基于此，发展一类新的高效、广普的方法构建磷手性中心具有重要的研究意义。

▲图一，手性双氮氧/路易斯酸配合物催化的一些有机反应

手性双氮氧配体（图一）可以与许多路易斯酸配位形成手性配合物催化许多有机反应（Acc. Chem. Res. 2011, 44, 574−587; Org. Chem. Front. 2014, 1, 298−302; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2621−2631; Chin. J. Chem. 2018, 36, 791−797），镧系金属由于其大的原子半径，因此配位数多变，最大可以达到 12。作者推测磷氧化合物的氧原子可以选择性与亲氧性的镧系金属配位被活化，在亲核试剂的进攻下就可通过去对称化反应得到一系列手性磷氧化合物（图二）。

▲图二，手性双氮氧/铥配合物催化双炔基磷氧化合物的去对称化反应

反应条件的优化

▲图三，本文使用的一些手性配体

作者以双炔基磷底物 1a 与巯基乙酸甲酯 2a 为模板底物进行条件筛选；在最初的筛选中，作者发现稀土金属离子半径对反应的活性以及对映选择性有着很大的影响。Sc³⁺ 离子半径最小，只能以 10 % 收率得到无对映异构体过量的目标产物。La³⁺ 离子半径最大，能以 76 % 收率 21 % ee 的对映选择性得到目标产物。由于镧系收缩效应，从 La³⁺ 到 Lu³⁺ 离子半径逐渐减小。有趣的是，随着金属离子半径的减小，对映选择性呈现先增加后减小的趋势。Y³⁺ 和 Ho³⁺ 由于其离子半径相似，得到的结果也大致相同（图四）。

▲图四，离子半径对反应活性以及选择性的影响

之后，作者经过一系列的条件优化，最优条件确定为：Tm(OTf)₃ (10 mol %) 和 L-RaPr₃ (15 mol%) 作为催化剂, 4 Å 分子筛作为添加剂，对二甲苯作为溶剂在 35 °C 下反应 20 分钟，可以以 81 % 的收率，> 95:5 的 Z/E 选择性、97% ee 的对映选择性得到产物 3aa（图五）。

^aUnless otherwise noted, the reaction were carried out with Tm(OTf)₃ (10 mol % ), ligand (10-15 mol % ), 1a (0.1 mmol), 2a (1.1 equiv) and 4 Å M.S. (20 mg) in toluene (1.0 mL) at the indicate time for 24 h. Isolated yield of 3aa by silica gel chromatography. Ee was determined by UPC² analysis (Daicel CHIRALPAK IC-3). ^bIn p-xylene (1.0 mL). ^c2a (2.0 equiv) and in p-xylene (0.2 mL) for 20 min

▲图五，条件的优化

反应底物的普适性考察

▲图六，双炔基磷氧化物的底物扩展

在最优条件下，作者对双炔基磷氧化物进行了底物扩展（图六），发现当炔基上连有苯环时，其苯环上对位和间位取代基的电性对该反应的选择性的影响较小。当苯环邻位连有取代基时只能得到中等的结果。值得注意的是，该反应具有良好的底物普适性，炔基端位连有杂芳香环、直链、支链、环状烷烃、烯烃以及烷烃端位或中部含有官能团时均可以获得不错的结果。将磷原子上的取代基团由苯基变为甲基可以维持高收率及中等的对映选择性，继续增大位阻，收率显著降低，但是对映选择性可以得到很好的提高。最后，作者通过产物 3ba 的单晶数据确定其产物的绝对构型为（S, Z）。

^aReaction conditions: the same as entry 11 in table 1. ^bCondition A: Dy(OTf)₃-L-PiPr₂ (1:1.2, 10 mol %), 1a (0.1 mmol), 2 (0.2 mmol) and 4 Å M.S. (20 mg) in toluene (0.2 mL) at 45 ^oC for 24 h. ^cCondition B: Dy(OTf)₃-L-PiAd (1:1.2, 10 mol %), 1a (0.1 mmol), 2 (0.2 mmol) and 4 Å M.S. (20 mg) in toluene (0.2 mL) at 45 ^oC for 24 h.

▲图七 各类硫亲核试剂的考察

接着，作者也对各类硫亲核试剂进行考察（图七），巯基乙酸乙酯可以以 82 % 收率，96 % ee 对映选择性得到目标产物 3ab。2-巯基苯并噻唑类底物在催化条件下可以以高收率和中等的对映选择性得到目标产物，有意思的是，同一手性酸衍生的手性配体 L-PiPr₂ 与 L-PiAd 在催化条件下得到相反构型的产物。作者也对苯硫酚类底物进行考察，发现当在苯硫酚邻位引入一个配位基团时，对映选择性急剧上升，表明该配位基团可能在对映选择性控制步骤中参与了配位。当巯基乙醇应用到反应中时，得到中等收率及比较低的选择性，可能是由于羟基的位阻太小，导致对映选择性控制步骤中位阻区别不明显。

放大量及衍生

▲图八，放大量及衍生

为了拓展该策略的实用性，作者进行了放大量实验，发现结果可以很好的保持。同时，得到的产物可以被 m-CPBA 氧化得到砜衍生物，这类砜衍生物可以继续发生磷氧硫代、[2+2+2] 环加成以及水合反应得到一系列手性磷化合物，在这些转化过程中对映选择性能很好的保持（图八）。

催化产物在有机合成中的应用

▲图九，4ba 催化的 aldol 反应

同时，作者将衍生所得的产物作为路易斯碱催化苯甲醛与查尔酮的还原 aldol 反应，能以 73 % 收率，80/20 syn/anti 比例，70 % ee 的对映选择性得到目标产物 10，证明催化产物在不对称催化中具有潜在的应用价值。

手性双氮氧配体与稀土金属的单晶结构

▲图十，手性双氮氧配体与稀土金属的单晶

为了更加清楚的了解稀土金属离子半径对反应对映选择性的影响，作者培养了一系列稀土金属与手性双氮氧单晶（图十）。他们发现 L-RaRr₂ 与 Sc³⁺ 的单晶结构为 6 配位，晶体呈八面体。而 Pr³⁺，Gd³⁺，Ho³⁺与 L-RaRr₂ 的单晶结构为 8 配位，晶体呈方形反棱镜结构。有趣的是，Tm³⁺ 与 L-RaRr₃ 的单晶结构为 7 配位，晶体呈五角双锥结构。

根据单晶结构，作者得出以下结论：

❖配位数随着离子半径的增大而增加；

❖金属离子周围的空腔大小由金属离子和配体共同决定，离子半径越大，空腔越大；

❖不同反应对空腔的要求不一样，Tm³⁺ 与 L-RaRr₃ 创造的空腔大小刚好适合双炔基磷氧化合物与巯基乙酸甲酯反应得到最好的选择性。

可能的过渡态模型

首先，作者考察了配体 ee 值与产物 ee 值之间的关系，并没有发现非线性效应，因此得出实际催化反应的活性中间体是金属与配体 1:1 配位的配合物，同时，通过 HRMS，作者找到了金属、配体与底物 1:1:1 配位的分子离子峰，更加验证了作者的猜想。根据催化剂以及产物的单晶，作者提出了可能的过渡态模型（图十一）：L-RaRr₃ 的四个氧原子通过四配位的方式配到 Tm³⁺ 上，接着磷氧化物选择性的配位到 Tm³⁺ 的一个空配位点上，双炔基沿着两个酰胺与氮氧之间开口的方向延伸，巯基乙酸甲酯可能与剩下的空配位点相配位，其与配体中 2,4,6-三异丙基苯胺之间的位阻效应使得它更倾向于图十一中左边的配位方式，得到（S, Z）构型的产物。

▲图十一，可能的过渡态模型

总结

冯小明课题组报道了首例路易斯酸催化的磷氧化物去对称化反应，以高收率，高 Z/E 选择性，高对映选择性（高至 92 % 收率，>95/5Z/E 选择性，97 % ee 的对映选择性）得到一系列含磷手性中心的目标产物。产物经过简单的衍生，可以构建许多有用的手性骨架。通过对催化剂单晶结构研究，进一步揭示了中心金属与配体对反应选择性的影响，关于一些其他类型的去对称化反应仍在进一步研究中。

作者简介

刘小华，四川大学化学学院教授，博士生导师。2009 年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第二完成人）；2011 年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012 年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2012 年获国家自然科学奖二等奖（第二完成人）；2013 年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2013 年获德国 Thieme 出版社 Thieme Chemistry Journals Award 2013；2014 年获四川大学“唐立新青年科技之星奖”一等奖；2015 年获第二届中组部青年拔尖人才资助，享受国务院政府特殊津贴专家；2016 年获 Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award；2016 年获国家杰出青年科学基金资助；2016 年获四川大学青年科技人才奖；2017 年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家。2018 年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖；2018 年获第十五届中国青年女科学家奖。

邮箱：liuxh@scu.edu.cn

冯小明，四川大学化学学院教授，博士生导师。2002 年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004 年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2005 年入选教育部长江学者特聘教授；2007 年获宝钢优秀教师奖，人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选；2008 年获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队资助（学术带头人）；2010 年获国家创新研究群体资助（学术带头人）；2012 年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人），2013 年当选中国科学院院士。2016 年获中国化学会“手性化学奖”，2018 年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖，2018 年获第三届“未来科学大奖物质科学奖”。

冯小明课题组针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，获得了具有原创性和特色的优势手性催化剂，实现了一些重要不对称反应，如第一例不对称催化 α-取代重氮酯与醛的反应，被国外人名反应专著冠名为 Roskamp-Feng 反应，为一些重要生理活性手性化合物的合成提供有效方法现。已在 Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci. 等刊物上发表论文 380 余篇。研究成果入选了“2011 年中国高等学校十大科技进展”，中科院 2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》，2012 年获国家自然科学奖二等奖。

邮箱：xmfeng@scu.edu.cn

详见课题组主页

http://chem.scu.edu.cn/chem-asl