小趋势就是影响趋势的趋势，带来改变的改变。

——罗胖2019年跨年演讲词

1947年，艾德•罗伊发明了猫砂（小趋势）。然后大家发现，有了这种东西，猫的臭臭就不会在室内产生异味了。这带来了一个什么结果？猫就可以一直养在室内，可以不出门了。从此全世界围绕着猫、猫粮、猫爬架、猫抓板、猫沙发、猫玩具、猫医生、撸猫手套等等发展出上千亿美元的庞大猫产业群（大变革）。

不仅仅是在猫产业，“小趋势”一词如今已经在各种人类实践活动中越来越凸显其重要性，包括科学研究领域。今天，笔者将从麻省理工学院（MIT）的Stephen L. Buchwald和美国默克（Merck & Co. Inc.）Tim Cernak等人最近联合发表的Science 着眼，和您聊聊制药工业中的小趋势：交叉偶联反应中的氧化加成复合物（oxidative addition complex, OAC）或将引起药物多样性合成的大变革。

2014年，美国默克结构化学部、发现化学部、工艺化学部和分析化学386名化学家依据手性中心数、空间扭曲和Wiener指数等算符开发了一个计算公式，对2681个来自专利、上市药物和公司内部项目的小分子进行复杂性比较，发现这些分子的复杂性随着时间而增加 ^[1]。这种现象毫无疑问对于复杂的药物研发来说只是一个小趋势，如果没人统计恐怕会被埋在时间的长河里。但美国默克的科学家非常敏感，立刻就将其与越来越难做的药物发现和工艺开发联系起来。

图1. 药物分子的复杂性逐年攀升。图片来源：J. Chem. Inf. Model. ^[1]

众所周知，钯催化的碳-碳键和碳-杂键构筑在先导药物的发现中有重要作用。迄今为止，大多数催化体系都只能适用于简单的底物，而越来越多的先导化合物结构复杂性增加，尤其是常拥有很强配位作用或催化剂毒化作用（吡啶、氨基、巯基等）的基团，这些因素会导致催化剂失效从而无法对这些化合物进行优化，严重影响药物的发现进程。因此，开发针对复杂化合物且普适性更高的催化体系具有很重要的现实意义。

钯催化的交叉偶联反应一般遵循以下催化循环过程：催化剂活化、氧化加成、亲核试剂结合或转金属化、还原消除和催化剂再生，其中氧化加成是决速步。因此Buchwald和美国默克科学家认为，如果预先制备化学计量的OAC可以省去催化剂活化和氧化加成这两步，也许就能解决复杂结构的分子不能发生交叉偶联反应的问题，因为化学计量钯介导的反应已经在复杂的多肽修饰、同位素标记和生物大分子共轭物合成中得以成功应用 ^[2]。

正如预想的那样，他们以吉非替尼和利伐沙班作为底物，通过催化剂前体[(tBuXPhos)Pd]₂(COD)和碱P₂-Et结合，在室温下就可制备并分离出相应的OAC。该复合物合成简便，催化剂和卤代物形成均相溶液后暴露于空气自动析出；溶解性好，相比之下吉非替尼和利伐沙班却很差；稳定性高，暴露在空气下放置6个月不失活；反应性优异，无论是现制的溶液还是反应前陈化18小时都能很好地与吗啉发生反应，产率大于80%，而相应的催化体系却几乎得不到产物。

图2. OAC概念验证实验。图片来源：Science

为了进一步说明这一策略的实用性，作者对不同药物或药物前体进行C-N键构筑研究，而这些药物已经通过目前发展的合成方法学（如Pd、Cu或Ni的光催化氧化还原反应）验证过无效或效率低下的。结果表明，OAC对复杂性高的分子（化合物5到15，复杂性指数大于2）普遍表现出良好的适用性。

看到这里，也许有读者会发问：干嘛要分离出OAC，直接原位形成后进行下一步不是更适合自动化的高通量实验（HTE）或微流动化学合成（Flow Chemistry）吗？作者解释道，原位合成的方法并不适用于这个反应，原因在于制备OAC时使用过量的碱并产生等当量的副产物咔唑，该物种也是一种亲核试剂，这两方面都会影响下一步C-N键的构筑。另外，并不是所有的卤代物在制备OAC时都能形成很好的均相溶液。相反，实验中所制备的OAC都能很好地溶解在有机溶剂中。

图3. 复杂芳基卤化物OAC和不同胺的偶联。图片来源：Science

基于以上研究，作者利用纳摩尔级自动化平台将利伐沙班的OAC（3）与384种不同亲核试剂进行偶联 ^[3]。结果显示，有206个反应可检测到产物，其中139个转化率大于10%，而传统的催化体系只有39个反应发生，仅有一个转化率大于10%。

图4. 利伐沙班OAC（3）与384种亲核试剂的自动化实验。图片来源：Science

为了进一步展示反应的底物适用范围广泛，作者发现有机锌试剂、有机硼试剂、半胱氨酸、CF₃Sag等亲核试剂都能很好地与OAC生成相应的偶联产物，相比之下传统的催化体系几乎无效。另外，对于制药人最关心的成本问题，作者也给出了答案，据他们估算，对25 mg规模的反应而言，钯复合物的成本大概是1美元，相对于复杂的底物来说已经很廉价了。

图5. 利伐沙班和天然产物K252A的后期多样化修饰。图片来源：Science

总结

针对药物复杂性程度升高这一“小趋势”带来的合成压力，该研究无疑展示了OAC对于复杂分子的交叉偶联反应比相应的催化体系具有更有力的优势。同时，OAC优良的物化性质也适合自动化实验，对药物研发中多样化的衍生非常重要，或许能加速甚至变革先导化合物的优化。但读者也应该警惕，抛开大规模生产的成本问题不谈，如何解决药物合成工艺中的重金属残留问题同样需要深思。