所述的Baylis-Hillman反应是一个碳-碳键形成的活化烯烃的α位和碳亲电子试剂例如醛之间的反应。采用亲核催化剂，例如叔胺和膦，该反应提供致密官能化产物（例如在醛作为亲电试剂的情况下官能化的烯丙醇）。它的名字来自Anthony B. Baylis和Melville ED Hillman，两位在塞拉尼斯工作时发展这种反应的化学家。这种反应也被称为Morita-Baylis-Hillman反应或MBH反应，正如Morita早先发表的论文。

DABCO是用于该反应的最常用的叔胺催化剂之一。此外，已发现亲核 胺如DMAP和DBU以及膦可成功催化该反应。

MBH反应作为一种有用的合成方法具有几个优点：1）它是易于制备的起始原料的原子 - 经济偶联。2）前手性亲电试剂的反应产生手性中心，因此可以进行不对称合成。3）反应产物通常在附近包含多种功能，以便可以进行各种进一步的转化。4）它可以在温和条件下使用亲核有机催化体系而不使用重金属。

反应机制

霍夫曼首先提出了MBH反应的机制。所述的第一反应步骤包括1,4-加成催化叔胺到活化的烯烃，以生成两性离子氮杂烯醇化物。在第二步中，该烯醇化物通过添加醛醇而添加到醛中。第三步涉及分子内质子转移，其随后产生最终的MBH加合物并在最后一步中通过E2或E1cb消除释放催化剂。Hill和Isaacs进行了动力学实验以探测机械细节。^[10]丙烯腈和乙醛之间的反应速率是丙烯腈，乙醛和DABCO浓度的一级反应。Hill和Isaacs提出，涉及所有三种反应物的醛醇加成步骤因此是速率确定步骤。他们没有观察到使用α-氘代丙烯腈的动力学同位素效应也支持这一说法。

然而，由于有几点，这个最初的机制提案受到了批评。产物的积累（自催化作用）加速了MBH反应的速度，这种机制无法使其合理化。此外，预计在芳基醛与丙烯酸酯的MBH反应中形成大量“不寻常的”二恶烷酮副产物。

McQuade等。和Aggarwal等人。我们使用动力学和理论研究重新评估了MBH机制，重点关注质子转移步骤。根据McQuade的说法，丙烯酸甲酯和对硝基苯甲醛之间的MBH反应相对于醛是二级的，并且在丙烯酸酯的α位（DMSO中的5.2）显示出显着的动力学同位素效应。无论溶剂如何，发现KIE大于2，表明质子提取在速率确定步骤中的相关性。基于这些新数据，McQuade提出了一种新机制，表明质子转移步骤是RDS。第一步和第二步没有改变，但在第一次加入醛之后，第二次加入醛发生形成半缩醛醇盐。然后通过六元过渡态的速率决定质子转移步骤释放加合物A，其进一步反应以产生MBH产物B.或二恶烷酮副产物Ç。该机制解释了二恶烷酮副产物的形成。

Aggarwal专注于自催化作用，并观察到催化量的MBH产物或甲醇去除了这种效应。因此他提出，在反应的早期阶段，非酒精催化机制，相当于McQuade的提议，操作，而20％转化后，醇催化机制占主导地位。在后面的阶段，醇R'OH通过六元过渡态辅助速率决定质子转移步骤。Aggarwal和Harvey使用密度泛函理论计算模拟了这两条路径，并表明计算的能量分布与实验动力学同位素效应和观察到的反应速率很好地匹配。^[13] 他们还表明，醇催化途径的整体焓障碍略小于非醇催化途径，合理化随着醇（MBH产物）浓度增加，醇催化途径开始占主导地位，表现出自催化。

虽然McQuade和Aggarwal的研究最近受到了很多关注，但仍有许多问题尚未解决。首先，McQuade关于中间体A作用的提议尚未得到明确证实。因为A可以简单地通过向醛中加入B形成，形成A和C.可能发生在MBH机制之外。McQuade断言，速率测定步骤涉及两个醛分子，因为醛的反应速率是二级的，但不能解释为什么希尔和艾萨克观察到它们的底物的第一顺序。实际上，MBH反应的底物的巨大可变性是以统一的方式探测MBH反应的一般机制的约束。此外，Aggarwal先前提出，反应的RDS在反应过程中从质子转移到醛醇加成变化，这是因为初级动力学同位素效应在转化20％后消失，^[12]但随后的计算研究得出结论，质子转移步骤在反应后期仍然具有最高的屏障。动力学和计算结果之间的差异意味着MBH反应的机械方面仍然不能很好地理解。

最近，Coelho和Eberlin等人。我们使用ESI-MS数据提供实验数据以支持反应质子转移步骤的二元性质，从而为McQuade和Aggarwal的反应RDS步骤的机械命题提供了第一个结构证据。^[14]

对不对称催化的影响

尽管如此，Aggarwal模型揭示了MBH反应的不对称催化作用。这表明中间醇盐的所有四种非对映异构体都在反应中形成，但只有一种具有适当定位的氢键供体以允许快速质子转移，而其他非对映异构体则转变为起始原料。这些机理研究将注意力集中在催化剂的质子供体能力（布朗斯台德酸）上。如果布朗斯台德酸或路易斯碱可以适当地定位在手性分子上，路易斯碱将与底物反应（迈克尔加成），而不对称环境中的酸将允许手性质子转移。在烯醇化物加成步骤中，布朗斯台德酸与醛形成的氢键结合，形成烯醇酸，最后确保在速率决定质子提取步骤中有效的质子转移。通常用于MBH反应的布朗斯台德助催化剂的作用不限于质子转移步骤中的作用。它通过与两性离子烯醇化物结合并稳定这些中间体而促进共轭加成。

范围

因为MBH反应的两种组分是一般活化的烯烃和亲电子试剂，所以可以产生大量的反应配偶体组合。特别是，aza-Baylis-Hillman反应是使用亚胺作为亲电试剂的MBH反应的重要变体。尽管在大多数情况下使用醛，酮或亚胺作为亲电子试剂，但已有文献报道了使用烯丙基卤化物，烷基卤化物和环氧化物的一些报道。

Baylis-Hillman加合物及其衍生物已被广泛用于产生杂环和其他环状框架。

限制

因为反应底物存在很大程度的可变性，所以开发适合于某些底物组合的反应条件通常是具有挑战性的。例如，β-取代的活化烯烃，乙烯基砜和乙烯基亚砜表现出低反应性，减缓或阻止反应。衬底功能的竞争反应也是有问题的。丙烯醛易于低聚，并且烯醇化物容易发生环加成反应。开发使用烷基卤化物和环氧化物作为亲电子试剂的合适条件是极其困难的。尽管反应范围广，原子经济性和一般性，但Baylis-Hillman反应速度缓慢（反应时间为7到14天甚至更长时间并不少见，对于脂族醛和富含电子的苯甲醛，即使用25至100mol％催化剂，通常也限制了该方法的合成效用。在通常条件下，酮通常不具有足够的反应性以合成有用的方式参与反应。然而，由于高度负活化的体积，可以通过在高压（高达20kbar）下进行反应来实现缓慢的Baylis-Hillman反应，包括使用酮作为底物的反应。

活化烯烃的高反应性也可能是一个问题。芳基乙烯基酮与醛的MBH反应不是直接的，因为反应性芳基乙烯基酮容易通过迈克尔加成首先加到另一分子的芳基乙烯基酮上，然后加合物加到醛上形成双MBH加合物。

仍然缺少不同底物的不对称MBH反应的一般解决方案。总体而言，MBH反应尚未处于成熟阶段，并且仍然存在很大的发展强大和通用催化系统的空间。

变种

Sila-MBH反应

Sila-MBH反应是MBH变体，其在催化TTMPP存在下将α-甲硅烷基化乙烯基芳基酮与醛偶联（方案5）。^[20]在加入亲核催化剂后生成的两性离子烯醇化物将加入到醛的羰基中以产生醇盐。该醇盐经历随后的1,3- 布鲁克重排和消除级联，得到甲硅烷氧基 - 亚甲基烯酮并释放催化剂。该反应允许合成对氧基 - 亚甲基芳基烯酮，这是通过传统的MBH反应无法获得的。重要的是，该反应克服了芳基乙烯基酮的双MBH加成问题。

Rauhut-Currier反应

Rauhut-Currier反应是活化的烯烃和迈克尔受体的反应，而不是醛或亚胺。它也被称为乙烯基MBH反应。由于Rauhut-Currier反应经常偶联两种活化的烯烃，因此存在选择性问题。已经通过改进的反应性和选择性使用分子内Rauhut-Currier反应。例如，α，β-不饱和醛的Rauhut-Currier环化可以在脯氨酸衍生物和乙酸的存在下进行，得到对映体富集的产物。^[21]

串联反应/多组分一锅反应

多组分反应策略因其原子经济的优点而具有吸引力。MBH反应可用于醛，胺和活化烯烃的三组分偶联，得到氮杂-MBH加合物。例如，在TiCl ₄，三苯基膦和三乙胺存在下，芳基醛，二苯基膦酰胺和甲基乙烯基酮的反应得到相应的氮杂-MBH加合物。^[22]

此外，在加入迈克尔后，可以将活化的乙炔加入到亲电子试剂中。作为迈克尔给体的三甲基甲硅烷基碘可以进行三组分反应，而通过迈克尔攻击MBH亲电试剂中的部分也可以进行串联环化。

不对称MBH反应

手性辅助

Oppolzer的sultam可用作不对称MBH反应的手性助剂。当用Oppolzer sultam取代的丙烯酸酯在DABCO催化剂存在下与各种醛反应时，光学纯的1,3-二恶烷-4-酮得到裂解辅助剂（产率67-98％，> 99％ee）。可以通过使用CSA和甲醇将环状产物转化为所需的MBH产物。^[24]

相关的酰肼助剂也可用于类似的DABCO催化的MBH反应。手性丙烯酰肼可以非对映选择性地与醛反应。^[25]两种非对映异构体都可以通过不同的溶剂选择从相同的反应物中获得（DMSO产生一种非对映异构体，而THF / H2O产生另一种非对映异构体），表明过渡结构构象是溶剂依赖性的。

手性丙二烯和亚胺可用于不对称DABCO催化的氮杂-MBH反应。^[26]旋光10- phenylsulfonylisobornyl丁-2,3-二烯酸酯与芳基反应亚胺，得到α-allenylamine以非对映选择性方式（37-57％收率）。

手性路易斯碱催化剂

手性叔胺催化剂用于对映选择性MBH反应。金鸡纳生物碱衍生物β-ICD在奎尼丁骨架催化剂中很有名。作为活化烯烃的1,1,1,3,3,3-六氟异丙基丙烯酸酯和各种醛在β-ICD存在下进行MBH反应。^[27] β-ICD的酚氧被证明在反应中很重要，这意味着布朗斯台德酸部分的功能。β-ICD及其相关形式是各种其他底物的有效催化剂。

环戊烯酮和各种芳族和脂族醛在异丙醇中使用Fu的平面手性DMAP催化剂进行不对称反应（产率54-96％，eE 53-98％）。在这种情况下，需要碘化镁作为路易斯酸助催化剂来加速反应。^[28] P-手性膦进行了研究。^[29]

简单的二胺也可用作MBH催化剂。发现甲基乙烯基酮和各种取代的苯甲醛经历不对称的MBH反应。手性吡咯烷催化剂对邻位和对位取代的缺电子苯甲醛有效（75-99％收率，8-73％ee）。^[30]

手性膦MBH催化剂通常在其主链中含有布朗斯台德酸部分。例如，开发了含有路易斯碱，布朗斯台德酸和酸活化的布朗斯台德碱的手性膦用于不对称氮杂-MBH反应（86-96％产率，79-92％ee）。建议布朗斯台德酸和碱部分以立体选择性方式参与两性离子物质的稳定化。^[31]

BINOL衍生的手性膦催化剂对于N-甲苯磺酰亚胺与活化的烯烃如甲基乙烯基酮和丙烯酸苯酯的不对称氮杂-MBH反应也是有效的。^[32]

此外，一类独特的手性膦 - squaramide分子可以有效地催化分子内不对称MBH反应。ω-亚甲基酮在环境温度下反应得到对映体富集的环状产物（64-98％收率，88-93％ee）。^[33]

手性路易斯酸催化剂

已经给出了手性路易斯酸催化剂的兴趣，因为它们可以以对映选择性方式活化吸电子基团。手性阳离子恶唑硼烷鎓催化剂显示出在α，β-炔属酯，醛和三甲基甲硅烷基碘的三组分偶联中有效（50-99％产率，62-94％ee）。通过使用催化剂的不同对映体可以获得两种对映体产物。^[34]

金属盐和手性配体的复合物也是可行的策略。La（OTf）₃和樟脑衍生的手性配体可以在DABCO催化的各种醛和丙烯酸酯的MBH反应中诱导对映选择性（25-97％产率，6-95％ee）。对于这些情况，通常使用多齿配体与金属螯合，其激活两性离子烯醇化物和醛。^[35]

La（O-iPr）₃和BINOL衍生的配体系统与催化DABCO一起，也适用于各种N-二苯基膦基亚胺和丙烯酸甲酯的不对称氮杂-MBH反应。芳基，杂芳基和链烯基亚胺都适合于良好的产率和对映选择性。^[36]

手性钯（II）钳形复合物在对映选择性DABCO催化的丙烯腈和各种甲苯磺酰亚胺的aza-MBH反应中起路易斯酸的作用，得到官能化的α-亚甲基-β-氨基腈（75-98％收率，76-98％ee） 。在催化循环中需要乙酸银来活化溴化钯预催化剂。^[37]

手性布朗斯台德酸助催化剂

对于不对称MBH反应，正在研究各种手性硫脲催化剂。手性硫脲和双（硫脲）催化剂可有效用于DABCO催化的MBH和氮杂-MBH反应。^[38] [39] Jacobsen的硫脲催化剂进行对映选择性氮杂-MBH反应，例如（25-49％收率，87-99％ee）。

虽然简单的硫脲需要结合亲核催化剂，但是双官能催化剂如膦 - 硫脲可以单独用于不对称的MBH反应。例如，各种丙烯酸酯和芳族醛在这些催化剂存在下反应，得到对映体MBH加合物（32-96％收率，9-77％ee）。^[40]

MBH反应可以涉及脯氨酸衍生物作为助催化剂。有人提出，咪唑亲核催化剂和脯氨酸通过亚胺中间体实现反应。^[41]对于（S） - 脯氨酸和DABCO，α-酰氨基砜和α，β-不饱和醛经历高度对映选择性氮杂-MBH反应（产率46-87％，E / Z 10：1-19：1,82） -99％ee）。^[42]

在有机合成中的应用

MBH反应广泛用于有机合成。例如，该反应用于构建关键的环状中间体，用于合成盐孢菌素A，多孔醇和解毒素-a。