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钼催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）涉及通过稳定的碳亲核试剂取代烯丙基离去基团（乙酸酯或碳酸酯），其由与手性配体结合的钼（0）催化。与催化的产生线性产物的钯催化的烯丙基取代反应相比，钼催化的反应通常提供支化产物并表现出高的对映选择性。由钼催化的AAA反应通常是立体会聚的并且已经应用于动态动力学不对称转化中。
介绍
金属催化的烯丙基取代反应涉及在亲电子烯丙基碳原子上形成碳 - 碳或碳 - 杂原子键。这些反应倾向于比烯丙基卤化物或磺酸盐的直接取代更温和，并且它们可以使用手性配体呈现对映选择性。钼催化烯丙基乙酸酯和碳酸酯被稳定的碳亲核试剂取代，包括丙二酸和不饱和内酯和内酰胺（方程1）。[2]大多数钼催化反应表现出高支点产物的选择性和高对映选择性。将诸如1的手性催化剂与钼（0）源如Mo（CO）6预混合，随后加入烯丙基底物和亲核试剂。
（1）
对钼催化的AAA反应的研究揭示了该方法机理的详细方面，其中一些已被用于外消旋起始材料的立体选择性合成。该反应已应用于非天然α-氨基酸，α-羟基酸和其他天然产物的合成。Mo催化的AAA通常在早期阶段用于设定关键的三级立体中心。对于支化产物的Mo催化反应的强烈偏好和观察到的通常高的对映体比率（大多数超过95：5）是该反应相对于其它金属催化的烯丙基取代反应的显着优点。亲核试剂的有限范围是反应的最显着限制。
机制与立体化学
流行机制
目前公认的Mo催化AAA机理的第一步涉及将烯丙基底物氧化加成到手性Mo（0）物种5（方程2）。在大多数情况下，所得的π-烯丙基配合物2与非对映异构体快速平衡，其中烯丙基配体的相对面面对金属。一氧化碳置换弱结合的羰基以产生络合物3，然后亲核试剂与钼配位，得到阴离子络合物4（在不存在CO源的情况下不发生反应）。DFT计算支持氧气与金属中心的配位。[3]然后发生还原性消除产物以再生复合物5。[4]核磁共振光谱和晶体学数据，以及氘标记研究，支持方程式中所示物种的中间性。2. [5] [6]
（2）
立体化学
将支链烯丙基乙酸酯氧化加成到Mo（0）上可以通过保留或反转机制进行。尽管化学计量反应涉及转化，但[7]氧化加成在模拟催化过程的条件下保留。[2]通过引用两个过程之间的分子差异使这一观察结果合理化：保留性氧化加成可能涉及一个Mo（0）中心，而反向氧化加成（当Mo（0）的有效浓度相对较高时发生） ）可能涉及两个Mo（0）中心。[8]通过方程式2中概述的实验提供了在氧化加成和还原消除中保留的有力证据。3下面。[9]烯丙基乙酸酯6容易反应产生丙二酸酯8，其中烯丙基立体中心的构型得以保留，表明还原消除对于π-烯丙基配体具有保留性。另一方面，其中离去基团位于内部位置的受阻的差向异构体乙酸酯7在催化剂存在下不形成π-烯丙基络合物，这表明在保留构型时也发生氧化加成。涉及氘标记底物的研究提供了保留 - 保留机制的额外证据。[10]
（3）
亲核试剂和还原消除的配位通常比Mo（II）的非对映异构π-烯丙基配合物的相互转化慢得多。结果，对映体烯丙基乙酸酯或碳酸酯在产物形成之前迅速平衡。这种情况代表动态动力学不对称转化（DYKAT），其中原料的外消旋混合物以立体会聚方式主要转化为产物的一种对映体。例如，（S）-9和（R）-9的外消旋混合物在催化剂（S，S）-1存在下主要提供产物（R）-12。[11] 在这种情况下，线性和分支基质的混合物表现出类似的效果。
（4）
在一些情况下，当催化剂的构型和支化的烯丙基底物的构型不匹配时，观察到的对映选择性可能低于涉及催化剂的相反对映体的反应的选择性。这种有点违反直觉的结果通过非对映异构体π-烯丙基络合物的缓慢平衡而合理化。在不匹配的情况下缓慢平衡导致从配置的总体保留形成大量产物，即使对应于整体反转的产物是催化剂所支持的。例如，基于配体（S，S）-1的催化剂有利于产物（R）-12（方程式5）。但是，底物（R）-9与催化剂没有适当的匹配; 没有10和11平衡的保留 - 保留机制导致对映体（S）-12。通过该机理形成显着量的（S）-12导致该反应的对映选择性低于涉及对映体配体（R，R）-1的相应反应（参见方程式5，条目1和2）。[11]因为基质似乎在某种程度上“记住”其构型，所以观察到的对映选择性的降解被称为“记忆效应”。[12]记忆效应的程度可取决于溶剂，配体和底物。
（5）
通常，产物的构型不受亲核试剂结构的显着影响（然而，对该反应有用的亲核试剂的范围是有限的;参见下面的范围和限制）。
范围和限制
烯丙基乙酸酯和碳酸酯都在Mo催化的AAA反应中反应，尽管后者通常用于合成，因为它们具有更高的反应性。尽管线性基底不受记忆效应的影响，但由于它们易于合成，因此比线性基底更常使用支化基底。将非手性乙烯基金属试剂亲核加成到芳基或链烯基醛上，然后用氯甲酸甲酯处理，得到外消旋支链烯丙基碳酸酯，其可直接进行烯丙基烷基化（方程式6）。
（6）
芳基取代的烯丙基碳酸酯是Mo催化的AAA反应中最具反应性的底物。可以使用烯基取代的底物，但通常需要加热。烷基取代的烯丙基底物在有限数量的情况下工作良好。[13] [14]
Mo-催化反应对支化产物具有高选择性，尽管支链 - 线性比可在一定程度上取决于溶剂，配体和底物的选择（方程式7）。[15]
（7）
对于烯丙基乙酸酯，已显示底物的反应性与离去基团的路易斯碱度相关（方程式8）。[16]离去基团中钼与路易斯碱部分的配位似乎是反应的必要先决条件; 另一方面，离职组也担任指挥小组。
（8）
该反应的官能团相容性是特殊的：醚，甲硅烷基醚，卤化物，酮，酯，烯醇醚和缩醛都在Mo催化的AAA条件下存活而没有问题。[17] [18]
亲核试剂的相对窄的范围是Mo催化的烯丙基烷基化的显着限制。亲核试剂的范围仅限于稳定的碳亲核试剂。尽管环状亲核试剂的范围比这更宽泛，但是亲核亲核试剂几乎总是乙基或甲基丙二酸酯。在亲核碳上带有取代基的α-氨基内酯反应良好（方程9）; 随后水解所得产物，得到α-氨基酸。[19]
（9）
异构的草酰乙酸时间也是该反应的有用亲核试剂。通过使用叔亲核试剂的反应设定两个相邻的立体中心（方程10）。这些反应产物的水解得到α-羟基酸。[20]
（10）
羟吲哚也可用作Mo催化的AAA反应中的环状亲核试剂。亲核碳上的取代也适用于这类亲核试剂（方程11）。[21]
（11）
用于这些反应的手性配体倾向于具有共同的结构特征（方程12）。需要至少一个吡啶环（或其他路易斯碱性杂环）以及两个刚性未取代的酰胺[22]和至少一个立体中心。一种酰胺羰基氧可能参与该机理（参见上面的方程4），并且路易斯碱性杂环和另一种酰胺的刚性螯合在钼中心周围产生明确的立体化学环境。由于引入了两个新的立体中心，用二氢恶唑取代吡啶提供了额外的灵活性。[23]
（12）
合成应用
钼催化的不对称烯丙基烷基化可以在合成的早期阶段应用，以建立关键立体中心的构型。可以详细描述为共同结构基序的环状亲核试剂的开发显着增加了有机合成中反应的重要性。例如，可以使用α-亚氨基内酯亲核试剂的烯丙基烷基化合成非天然氨基酸和酯。烯丙基烷基化产物的碱性水解或醇解分别产生手性，非外消旋α-氨基酸或酯（方程13）。[19]
（13）
适合于DYKAT的底物可以制备成外消旋体，并使用手性钼（0）催化剂进行立体聚合烯丙基烷基化。该策略用于tipranivir的合成，以将早期的外消旋中间体转化为几乎对映体纯的取代的丙二酸酯（方程14）。[24]
（14）
与其他方法的比较
存在大量用于金属催化的烯丙基化的方法，并且这里将不进行所有这些方法的详尽比较。钯，钌，铱，铑，铁和其他金属已用于碳基和杂原子亲核试剂的烯丙基化。
钯催化的烯丙基化的机理是很好理解的，并且包括反向氧化加成，然后是对配位烯丙基配体的亲核攻击。[25]通常，钯催化的烯丙基化导致线性产物（式15）。[26]这些反应的对映选择性是高使用螯合PP，PN，或NN配体。在钯催化下，脱羧烯丙基化[27]和使用杂原子亲核试剂[28]的烯丙基化也是可能的。
（15）
铱催化的烯丙基化也通过具有净保留配置的反转 - 反转机制进行。[29]与钼催化反应一样，涉及铱的烯丙基化对支链产物具有高选择性（方程16）。[30]亲核试剂的范围比铱更宽; 杂原子亲核试剂可与前者一起使用。在一些铱催化反应中观察到记忆效应，尽管明智地选择配体可导致高位点和立体选择性。[31]
（16）
有机催化烯丙基化正成为基于金属的方法的有吸引力的替代品。虽然金属催化的方法通常使用亲电子烯丙基底物以及亲核试剂，但一些有机催化方法涉及亲核烯丙基源与亲电伴侣反应。例如，使用碱性催化剂与强活化的底物结合，在手性抗衡离子存在下导致烯丙基阴离子的胺化（方程式17）。[32]
（17）
实验条件和程序
典型条件
因为催化剂和前体对空气敏感，所有Mo催化的AAA反应必须在惰性气氛下进行。钼催化的烯丙基化需要一些一氧化碳来源; 所采用的最常见的Mo（0）源为由此沫（EtCN）3（CO）3和Mo（η 6 -C 7 ħ 8）（CO）3。前者可以通过在纯丙腈中回流而由后者制备。[33]通常，在引入烯丙型底物和亲核试剂之前，将钼源和手性配体在中等温度（60-70℃）下混合1小时或更长时间。手性催化剂的完全形成是重要的，因为非手性前体能够催化反应。虽然使用Mo（CO）6的反应通常比使用Mo（EtCN）3（CO）3的反应更缓慢，但微波辐射已成功应用于涉及Mo（CO）6的反应。[34]采用微波的反应不需要惰性气氛。
示例程序[35]
（18）
将Mo（EtCN）3（CO）3（10mol％）和手性配体（R，R）-1（15mol％）在THF（1mL）中的溶液在60℃下搅拌1小时。丙二酸二甲酯在THF（1mL）中的溶液，由丙二酸二甲酯（578mg，4.37mmol）和NaH（160mg 60％分散体，4.00mmol在THF（10mL）中制备，和（E）-3-制备在室温下依次加入苯基-2-丙烯基甲基碳酸酯（0.2mmol）。在室温下搅拌3小时后，加入水（2mL）以淬灭反应。用Et 2 O（3×15mL ）萃取混合物。将合并的有机层用盐水（10mL）洗涤并干燥（MgSO 4）。蒸发溶剂并通过硅胶色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化残余物，得到产物（35mg，70％纯化收率，GLC收率90％），为49：1支链的混合物（ε99.5） ：0.5）和线性异构体。支化异构体：HPLC（Daicel Chiralcel OD，庚烷/ PrOH，99.5：0.5,0.5mL / min，220nm）t R（次要，R）26.89min，t R（主要，S）29.11min; R f 0.32（己烷/ EtOAc，6：1）; [α] D 20 -34.2（c 2.02，CHCl 3）; IR（纯）3031,2954,1737,1435,1263,1197,1163,1027,993,926,765,702cm -1 ; 1 H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.32-7.19（m，5H），6.05-5.93（m，1H），5.15-5.07（m，2H），4.14-4.08（m，1H），3.87（d，J = 11.0Hz，1H） ，3.74（s，3H），3.49（s，3H）; 13 C NMR（75MHz，CDCl 3）δ168.3,167.9,140.0,137.8,128.7,127.9,127.2,116.7,57.2,52.5,52.3,49.6。
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