[4 + 3]环加成是具有四原子π系统的烯丙基或氧基烯丙基阳离子的环化，以形成七元环。它代表了可用于以高产率立体选择性地形成七元环的相对较少的合成方法之一。

介绍

对称性允许[4 + 3]环加成是形成历史上难以接近的七元环的有吸引力的方法。中性二烯和阳离子烯丙基系统（最常见的是氧基烯丙基阳离子）可以以协同或逐步的方式反应，得到七元环。在反应中已经使用了许多二烯，尽管在吡咯和呋喃环系统中发现的环状富电子二烯是该方法的最佳4π体系。分子内变体也是有效的。^[2]

（1）

最近的发展集中在扩大对映选择性[4 + 3]环加成的范围和可用于产生关键氧杂烯丙基阳离子中间体的条件范围。

机制与立体化学

流行机制

可以在还原性，轻度碱性或光解条件下产生氧杂烯丙基阳离子。α，α'-二卤代酮的还原是产生对称氧基烯丙基阳离子的非常流行的方法。^[3]在形成金属烯醇化物后，卤化物的离解产生带正电荷的氧基烯丙基中间体。这种缺电子的2π组分与富电子二烯反应生成环庚烯酮。环状二烯烃比相应的无环二烯烃更好，因为为了反应，在存在短寿命的氧基烯丙基阳离子的情况下，二烯必须处于s-顺式构象 - 环状二烯被锁定在该反应性构象中。

（2）

通常需要1和3位的取代基来稳定氧杂烯丙基阳离子并防止异构化为环丙酮和丙二烯氧化物。^[3]在大多数情况下，使用过量的二烯来防止氧杂烯丙基阳离子中间体的异构化。增加金属 - 氧键的共价特征（例如，通过使用羰基铁还原剂代替钠）也稳定氧杂烯丙基阳离子，导致更清洁的反应。强亲电子烯丙基阳离子倾向于产生亲电取代而非环加成的产物。^[4]

环加成本身可以是一致的或逐步的，这取决于氧杂烯丙基中间体的性质和反应条件。^[5]在还原条件下发生的协同反应通常表现出较低的区域选择性，因为有些不加区别的边界轨道控制; 然而，在碱性条件下逐步（或至少是异步）反应确实表现出适度的区域选择性（归因于在pi系统的空间位阻较小的末端之间初始形成键）。

立体化学

[4 + 3]环加成反应中的立体化学控制不像Diels-Alder反应那样严格，因为前者通常通过逐步的极性途径进行。即使当反应一致时，由于氧杂烯基组分中的构象动力学也可能出现并发症，其可以以“W”，“U”或“镰状”形式存在。然而，通常，“W”形式占主导地位。即便如此，两种立体化学上不同的过渡态也是可能的：一种类似椅子的“延伸”TS，它导致桥连原子和氧杂烯基取代基之间的顺式关系，以及一种类似船只的“紧凑”TS，它导致了一种反式关系。

（3）

哪种过渡态有利于取决于4π和2π反应配偶体。环状二烯的反应倾向于在延伸的TS上有利于压实（对于呋喃尤其如此）。此外，氧杂烯丙基阳离子的亲电性与延伸的过渡态的有利性有关 - 更亲电的阳离子（其具有更多的共价金属 - 氧键）倾向于有利于延伸的过渡态，而较少的亲电子阳离子有利于紧凑的过渡态。 。^[6]

范围和限制

α，α'-二卤代酮的还原是产生用于环加成的氧杂烯丙基阳离子的有效方法。使用的还原剂包括铜 - 青铜。^[7]，铁羰基配合物。^[6]和铜/锌^[8]如前所述，通常有利于在桥连原子和氧杂烯丙基取代基之间呈现反式立体化学的产物（由紧密过渡态产生）。

（4）

在α'位置具有氢的α-卤代酮也可以在碱性条件下转化为氧基烯丙基阳离子。这通常需要高极性介质，并且有时需要使用嗜盐路易斯酸（例如Ag ⁺）。^[9]

（5）

通向氧杂烯丙基阳离子的光化学途径通常导致在环加成本身发生之前形成新的共价键。因此，这些反应可导致在单次操作中形成三个新的碳 - 碳键。^[10]

（6）

分子内[4 + 3]环加成也是可能的，并且经常导致有趣的桥接结构，其他方法难以获得。例如，下面的产品具有罕见的反式桥连酮。^[11]

（7）

合成应用

Prelog-Djerassi内酯的合成说明了在[4 + 3]环化过程中设定的立体中心如何在以后用于立体化学控制。^[12]涉及呋喃的环加成的氧杂双环[3.2.1]辛烷产物可以使用多种方法打开^[13]

（8）

与其他方法比较

与形成五元环和六元环的环形相比，形成七元环的环形相对较少。在某些情况下，通过形成单个碳 - 碳键将线性基质夹在一起的“经典”方法有效地形成七元环（参见下文中的酸介导的烯烃环化^[14]）。过渡金属催化的乙烯基环丙烷环加成反应也可用于形成七元环^[15]

（9）

实验条件和程序

典型条件

在还原条件下进行的环加成通常可以用市售的还原剂进行，尽管少数还原剂需要特殊的制备。使用羰基铁络合物的还原反应应在通风良好的通风橱中进行，因为可释放出游离的一氧化碳。碱介导的环加成的最佳条件有所不同，尽管极性介质倾向于提供更高的产率 - 氟化溶剂比其非氟化类似物更有效，并且醇盐或胺碱比其它更好。

示例程序^[16]

（10）

将蒽（3g，16.9mmol）以80°溶解在苯（30mL）中。通过粉末漏斗加入锌粉（2g，32mg原子）和氯化铜（I）（0.32g，3.2mmol），并将混合物搅拌几分钟。加入氯三甲基硅烷（4.9g，36mmol），然后加入2,4-二溴戊烷-3-酮（7.45g，30mmol）的苯（5mL）溶液。加入第二部分锌（2g，32mg原子）和氯化铜（I）（0.32g，3.2mmol），并将混合物在80°保持4小时。过滤热的反应混合物以除去Zn / Cu对，并用几份二氯甲烷冲洗烧瓶。冷却后，沉淀出固体物质并加入另外的二氯甲烷。将所得溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。₄。真空除去溶剂，将粗产物在硅胶上色谱分离（CH ₂ Cl ₂作为洗脱液）。得到4.1g（93％）产物，为差向异构体的混合物：1H NMR（CDCl ₃）δ1.14（d，J = 7Hz，6H），2.74（d，q，J = 2.3,7Hz，2 H），3.80（d，J = 7.3Hz，2H），7.22（m，8H）。

来源：organicreactions   化学试剂定制合成网整理