介绍一篇发表在Nature上的文章“Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues”，通讯作者是来自英国邓迪大学的Alessio Ciulli和来自奥地利分子医学研究中心(CeMM)的George E. Winter，研究方向都是蛋白质靶向降解。
利用泛素-蛋白酶体进行靶向蛋白质降解是一种有效的药理学方法，最常用的是蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）分子，它通过linker连接两侧配体，分别结合靶蛋白和E3泛素连接酶，使靶蛋白被泛素化；而近年来陆续被开发出来的分子胶则是单价的化合物，可以形成靶蛋白—分子胶-E3泛素连接酶相互作用复合物。在本文中，作者通过研究BRD4的降解剂IBG1，发现了一种新型的靶蛋白降解模式，即小分子同时顺式（cis）结合靶蛋白的两个相邻结构域，靶蛋白构象的变化使其粘连到E3连接酶上，与一般的PROTAC等反式（trans）蛋白-连接酶结合有着本质的区别。
该研究源于近期发现和审批通过的一种类似PROTAC的降解剂IBG1，它可以有效降解BRD4并对多种癌细胞具有杀伤效果，但在测试中研究者发现尽管该结构具有芳基磺酰胺，但其药效与此类小分子最常结合的底物受体DCAF15并不相关。通过基于正交活性的CRISPR筛选，作者发现IBG1诱导的BRD4降解是依赖于CRL4-DCAF16的。
但在研究IBG1与靶蛋白BRD4和DCAF16的相互作用时，作者又发现，尽管IBG1可以加强BRD4对DCAF16的亲和力，但是IBG1本身并不会招募DCAF16，对其也没有亲和力。因此作者利用冷冻电镜深入研究了IBG1在两种蛋白相互作用中的作用原理，解析了BRD4Tandem、IBG1、DCAF16-DDB1三元复合物的结构，发现IBG1可以结合BRD4中的两个溴结构域BD1和BD2，并将该构象改变的 BRD4 粘合到 DCAF16 上。作者称IBG1为第一代分子内二价胶（intramolecular bivalent glue）。该发现确认了蛋白质结构域的分子内二聚化是一种高效靶向蛋白质降解的新策略，后续研究可以利用该思路对药物进行合理工程设计。在上述结果的基础上，作者设想，有两个高亲和力溴结构域配体的双功能化合物应该更有效地稳定具有降解能力的溴结构域构象，从而有可能产生更有效的基于DCAF16的降解剂。因此第二代IBG3应运而生；作者还研究了最近报道的另一种BRD4降解剂IBG4，发现该分子与IBG1具有相似的降解机制，且其降解途径依赖于DCAF11。作者还展望，由于人类蛋白质中有大约60-80%具有两个不同的结构域，这类蛋白都很有希望通过分子内二价胶进行靶向降解。总的来说，本文通过研究IBG1分子对BRD4的靶向降解机制，报道了一种新的靶蛋白降解策略：两个结构域的分子内二聚化修饰蛋白质表面并调节蛋白-蛋白相互作用，为药理学的发展提供了新的设计方向。文章引用: 10.1038/ s41586-024-07089-6原文链接: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6
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