聚酮合酶（PKSs）是一种大型多功能酶，负责许多结构复杂、生物多样、临床使用的天然产物的生物合成。每个组装线PKS由多个模块组成，其中单个模块包含多个催化结构域，这些催化结构域共同负责催化一个酮单元的聚酮链的延伸和修饰。诺卡氏病是一种严重的肺部感染或是通过血液传播到其他器官的系统性疾病，许多诺卡氏菌是导致诺卡氏病的机会性病原体，尤其是在患有免疫抑制疾病的患者中。与诺卡氏病相关聚酮（NOCAP）的合酶是一种仅存在于诺卡氏放线菌中的孤儿PKS。

       为了研究NOCAP生物合成机制，近期，Stanford University的Chaitan Khosla课题组对337株诺卡氏菌的基因组做了进化树分析，结果发现，有40株诺卡氏菌的基因组中有编码一种高度保守的装配线聚酮合酶，称为NOCAP（诺卡氏病相关聚酮）合酶。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

       基于以上结果，该研究解析了NOCAP催化产生的完全修饰的糖脂天然产物的结构并推断了其生物合成途径。其结构揭示了一个完全取代的苯甲醛头基，该头基具有一个不寻常的多功能尾部和一个O-连接的二糖，该二糖包括3-α-差向糖和2-O-甲基-α-鼠李糖，其安装需要对聚酮产物进行黄素单加氧酶依赖性羟基化。

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        随后，通过在两种患者来源的诺卡氏菌的培养物中验证了这种完全修饰的糖脂的产生。此外，通过在大肠杆菌和诺卡氏菌两种不同宿主中表达NOCAP，结果发现两者都仅在培养上清液中检测到糖脂，表明只有在单糖基中间体通过细菌细胞膜输出后，两种合成途径上的蛋白质才在安装第二个糖取代基中发挥作用。这项研究鉴定了NOCAP的催化产物，为进一步研究这种聚酮生物合成途径对能够感染人类宿主的诺卡氏菌菌株的有益进化奠定了基础。

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原文标题：Discovery and Characterization of the Fully Decorated Nocardiosis-Associated Polyketide Natural Product

原文作者：Shreya Kishore, Antonio Del Rio Flores, Stephen R. Lynch, Kai P. Yuet, and Chaitan Khosla*

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c13670