近期，作者团队报道了一种独特的溴代海洋生物碱类别的合成——psammaplysins（Psammaplysins A、M、O、Q和ceratinamide A），该类碱具有特有的5/7-螺环异噁唑醚-氧环内核与可变的酚胺衍生单元相连。作者团队通过在位生成的腈氧与不寻常的七元烯二醇二醚偶极体之间进行双极环加成，成功合成了该家族的多个成员。通过精心策划的氧化转化形成完全官能化的螺环，以及与酚胺衍生胺直接偶联，成功制备了五个代表性的家族成员，包括Psammaplysins A、M、O、Q和ceratinamide A，以及其中后四者首次合成。此外，对晚期中间体进行动力学分辨使得他们首次实现了(−)-psammaplysin A的不对称合成，从而确认了其绝对构型。

图片来源：JACS

       溴酪胺衍生的螺环异噁唑醚碱是一类独特的海洋天然产物。在这大约300个成员中，psammaplysins是其中的一个重要亚家族，包括从多种海洋海绵中分离得到的35多种化合物。在结构上，它们以一种不寻常的螺环异噁唑醚-氧环单元通过酰胺键连接到可变的溴酪胺片段，形成多种同系物。（图1a）这些化合物显示出各种生物活性，包括抗病毒、抗癌、抗菌和抗疟疾活性（通常具有亚微米IC₅₀值）。

       尽管已知这些化合物已有40多年的历史，并且一直吸引合成化学家的浓厚兴趣，但直到2022年之前，尚未实现任何psammaplysin的全合成。在作者团队的研究过程中，Magauer小组首次披露了对于rpsammaplysin A（1）的第一次合成，总共经历13个步骤（图1B）。他们的路线主要依赖于亨利反应/环化/还原制备螺环异噁唑醚酮8。随后的Baeyer–Villiger氧化将六元酮扩展为七元内酯9，通过进一步氧化状态调整导致完全官能化的5/7-螺环。最后与酚胺衍生的胺进行偶联，得到1。2022年还有一项与本研究相关的来自Yang小组的进展研究。他们报告了非天然的deoxypsammaplysins K和O以及deoxyceratinamide A（13-15）的合成，这些化合物缺乏C-7羟基单元，其路线的核心是外环烯醚10与由11形成的腈氧之间的关键[3 + 2]双极环加成；得到的5/7-螺环可以进一步转化为天然产物13-15。

        正如本篇报道所述，作者团队的研究也集中在[3 + 2]双极环加成方法上，他们面临着安装C-7羟基的类似困难。最终，通过使用前所未有的烯二醇二醚偶极体，作者解决了这一关键问题，从而实现了psammaplysin核心的简洁制备，并分别合成了该家族的五个成员。

标题：Total Synthesis of Psammaplysins A, M, O, and Q and Ceratinamide A

作者：Andrew P. Morrow and Myles W. Smith*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c14120