共价药物是一类能与靶标形成共价键从而发挥生物学功能的药物。目前已经有诸多通过与蛋白共价结合的药物（或其代谢物）悄然上市并取得了巨大的成功。其中不乏人们耳熟能详的药物，譬如被奉为神药的阿司匹林，质子泵抑制剂奥美拉唑，用于心脑血管疾病的氯吡格雷，以及多个抗肿瘤的激酶类共价药物。现有共价药物主要是针对活性位点附近的半胱氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基进行选择性的修饰，而对赖氨酸的修饰报道较少。最近，著名药企阿斯利康报道发现，邻位含有甲/乙酰基苯硼酸类化合物可与特定赖氨酸残基的ε-氨基可逆形成共价键，抑制诱导髓系白血病细胞分化蛋白。

本文的作者使用核磁的方法对苯甲醛及其衍生物与赖氨酸的反应过程进行了监测，结果发现在pH=7.4时苯甲醛几乎不能与20mM赖氨酸形成席夫碱，而邻苯二甲醛则全部不可逆地形成席夫碱产物（图1）。

图1. 一级胺与苯甲醛衍生物的可逆性共价修饰

该课题组以前的工作表明将针对含半胱氨酸激酶的迈克尔受体与结合蛋白质的片段通过核酸链结合后，可以通过“dock-and-lock”机理增强其结合活性与选择性。那么在该篇文章中作者选用三种蛋白靶标(HSA, CAII, IL2)采用相似的手段进行测试，同样发现结合活性与选择性的提高（图2）。

图2. (A) “dock-and-lock”策略的示意图；(B) 分别结合HAS、IL2和CAII蛋白配体的化学结构。

最后作者将共价策略成功的用于尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物（uPa）的抑制剂研究中，通过与结合位点附近的Lys143共价结合，连有邻羟基苯甲醛基团的抑制剂（BM-Ac-11）较BM-Ac，BM-Ac-0和BM-Ac-1的抑制能力提高约20倍（图3）。

图3.  苯甲脒衍生物对尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物（uPa）的抑制活性

参考文献：

Dal Corso A.,et al. "Affinity Enhancement of ProteinLigands by Reversible Covalent Modification of Neighboring Lysine Residues." Angew Chem Int Ed Engl. 57.52(2018): 17178. DOI: 10.1002/anie.201811650.

    2018年11月06日由苏黎世联邦理工大学化学与应用生物科学系的Dario Neri教授发表在Angewandte Chemie上的文章，题为“Affinity enhancement of protein ligands by reversible covalent modification of neighboring lysine residues”。