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副标题：吡喃酮的新型反应模式：串联克莱森重排反应及其在全合成中的应用

   串联反应具有原子经济性和步骤经济性高、能够有效避免中间体分离等优点，被广泛应用于复杂天然产物的全合成及医药研发等领域。最近，华南理工大学祝诗发教授课题组在研究食品添加剂麦芽酚（Maltol）的化学时，发现了吡喃酮的新型反应模式——串联克莱森重排反应。该过程以炔烃化学为基础，利用麦芽酚衍生的炔丙醚为原料，在不需要催化剂的条件下，通过克莱森重排、迈克尔加成、芳构化等串联反应实现了多取代水杨醛的快速、高效以及大量的制备。最后，作者还进一步利用该重排反应的产物实现了棉酚、半棉酚及其类似物的全合成工作（图1）。

图1. 串联克莱森重排构建多取代水杨醛

多取代水杨醛及其衍生物在天然产物、药物、农药中广泛存在，如Hemigossypol、Gossypol、Helicocide H1、Taiwaniaguinol B、Brussonol和Bryopogonic acid等（图2）。其中，棉酚（Gossypol）具有抗虫、抗病毒、抗肿瘤、杀精等多种生物活性。尽管近年来过渡金属催化合成多酚类化合物已经取得了很大的进展，但是简单高效地构建这类化合物依旧非常困难，因为此类化合物通常对氧化剂比较敏感，并且相应的转化反应选择性较差，通常需要通过保护基的引入、氧化态的调整和多步转化才能实现多官能化。

图2. 含有多取代酚类结构的天然产物

传统上，Diels-Alder反应 和6π-电子环化能够高效的构建环己烷骨架，但需要进一步的氧化才能得到苯环骨架。脱氢Diels-Alder反应和过渡金属催化的[2+2+2]反应能够快速的构建苯环，但是往往得到区域选择性的混合物，同时很难引入多酚羟基。另外，还可以通过Friedel-Crafts反应、SNAr反应、偶联反应、碳氢活化反应等在芳环母体上引入需要的官能团。但是，这些反应往往需要对芳环进行预先活化或官能团化、导向基团的协助、大量的条件优化等手段以达到好的活性和选择性。因此，发展高效实用快速的方法构建多取代水杨醛及其衍生物是很有挑战和前景的课题。

吡喃酮类天然产物麦芽酚（Maltol）和曲酸（Kojic acid），经常被用于氧代吡喃盐的[5+2]环加成成中（图3）。Wender教授巧妙的采用这中方法完成了复杂天然产物phorbol和C6,C7-epi-yuanhuapin的里程碑意义的全合成。在该反应中吡喃酮作为5-碳合成子来构建氧桥双环体系。作者在本文中报道了吡喃酮类化合物的一种全新的反应模式：基于麦芽酚衍生物的“切断-缝合”（cut-and-sew）策略，通过串联克莱森重排构建对亚甲基苯醌，其和亲核试剂发生1.6-迈克尔加成得到多取代水杨醛。该过程中吡喃酮骨架被切断后重新缝合为苯环结构。该反应不需要催化剂，可大量制备，原子经济性100%。

图3. 基于吡喃酮类化合物的转化

首先，作者尝试了金催化的克莱森重排反应，并用苯乙烯作为捕捉试剂，很遗憾都没有观察到期待的产物。最后，作者发现升高温度，不加任何添加剂和催化剂就可以高效的转化，并确定了最优条件：以PhCl 或 DCE为溶剂在150 ℃氮气保护条件下反应。 

接着，作者对底物进行了拓展（图4）。不同麦芽酚衍生的炔丙醚都能很好的和苯乙烯反应。接着对苯乙烯上的取代基效应进行了探索尝试：相对而言，给电子取代的苯乙烯产率要比拉电子取代苯乙烯的产率要高。1,1-二取代的苯乙烯也能以中等的产率转化，特别是立体位阻较大的2q也能有35%产率。此外，烯炔和烷基二烯都能以中等的产率生成对应的六取代水杨醛，而苄基乙烯却不能捕捉相应的中间体。最后雌酚酮衍生的苯乙烯能顺利得到2v，产率48%。

图4. 烯烃对p-QM的捕捉

作者分析认为该反应机理是：首先在加热条件下发生两次克莱森重排反应得到中间体B，接着发生互变异构得到对亚甲基苯醌C，其和苯乙烯发生1,6-Michael加成，再经Friedel-Crafts反应，芳构化得到最终产物2（图5）。

图5. 可能的反应机理

接着，作者利用醇作为亲核试剂对底物进行了进一步的拓展（图6）。不同的麦芽酚衍生的炔丙醚的反应产率都较好，并且能十克级制备。含羟基的天然产物香叶醇和去氢表雄酮也能和中间体发生反应，分别以72%和54%的产率生成目标产物5e和5f。随后，作者对非末端炔醚上芳基的电性的影响进行了研究。结果表明产率受苯环上取代基电性的影响不大，酯基、氰基、噻吩等官能团都能兼容。另外，对于烷基取代的非末端炔醚也能够顺利进行反应。当炔上取代基改为烯丙基取代基时，烯丙基取代的全取代水杨醛衍生物7s和7t也能以40-64%的产率大量制备（5-18克），烯丙基的成功引入为棉酚及其类似物的全合成提供了可能。

图6. 醇对p-QM的捕捉

最后，作者利用串联重排所得全取代水杨醛7s和7t实现了天然产物半棉酚、棉酚及其类似物的全合成工作。以棉酚为例，7t首先经甲基化、硼氢化钠还原、Wacker氧化和Wittig烯基化等转化得到12，其在DDQ氧化下脱除PMB保护基，再经IBX氧化得到Alder-ene反应前体13。在克级规模下13以80%的产率转化为14，其再经IBX氧化和甲基化得到萘环化合物15。在文献报道的条件下，15选择性脱甲基保护，再通过IBX氧化和三溴化硼脱掉所有甲基得到半棉酚17。最后，通过自由基氧化偶联完成了棉酚18的全合成（图7）。 

图7. 半棉酚、棉酚及其类似物的全合成

总结

作者在研究麦芽酚（Maltol）的化学时，发现了吡喃酮类化合物的一种全新的反应模式——串联克莱森重排反应。本工作以麦芽酚衍生的炔丙醚为起始原料，基于吡喃酮骨架的“切断-缝合”（cut-and-sew）策略，通过串联克莱森重排构建对亚甲基苯醌，其和亲核试剂发生1.6-迈克尔加成的串联反应过程，实现了多/全取代水杨醛类化合物的快速（一锅多步串联）、大量（十克级）制备。反应具有原子经济性高（100%）、无需催化剂等优点。此外，作者还从该方法学所得的烯丙基取代水杨醛产物出发，巧妙的利用Wacker氧化、Alder-ene等反应高效的构建了萘环骨架，并最终实现了天然产物半棉酚、棉酚及其类似物的全合成。

该方法有望为含多酚骨架天然产物的高效合成提供全新的思路。

该论文作者为：Tongxiang Cao, Yi Kong,  Kui Luo,  Dr. Lianfen Chen, and  Prof. Shifa Zhu*