‍‍‍‍   吡啶是药物分子中广泛存在的结构单元。吡啶核心骨架的化学修饰，尤其是在合成的后期阶段对分子进行改性，对快速实现临床候选药物的筛选具有重要的意义。因此，开发合成烷基吡啶的方法日益受到越来越多化学家的关注。Minisci反应是吡啶直接发生自由基烷基化的有效方法，但需要苛刻的反应条件。尽管光参与的吡啶自由基烷基化反应近年来取得了极大的进展，实现了温和条件下吡啶的化学修饰，但控制烷基化的区域选择性依然是个挑战。迄今为止，只有少数几例烯烃参与的吡啶氮氧化物发生烷基化的报道，且只有缺电子的烯烃可以实现吡啶氮氧化物的烷基化。例如，全氟丙烯与吡啶氮氧化物混合，加热得到四氟乙基取代的吡啶，反应经历了1,3-偶极环加成，随后消除碳酰氟。

近日，日本京都大学合成化学与生物化学系的Tomoya Miura和Masahiro Murakami等人报道了在吡啶氮氧化物邻位烷基化研究中的新进展。他们以吡啶氮氧化物和烯烃作为原料，反应在光氧化还原催化下通过碳-碳双键的裂解过程在吡啶的邻位引入烷基，实现了一锅法在吡啶邻位引入苄基或者二级烷基。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

作者设想从简单的烯烃出发，经光氧化还原催化产生自由基物种作为烷基来源。烯烃在光氧化还原催化剂的作用下通过光照产生阳离子自由基，该物种亲电性较强，足以与吡啶氮氧化物偶联。所得到的自由基中间体将经历分子内的邻位加成以及消除羰基得到最终产物（图1b）。

图1. 合成邻位烷基化吡啶的方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先对该反应的条件进行筛选，丙酸肉桂酯（1a，0.50 mmol）、吡啶的氮氧化物（2a，1.0 mmol）、9-三甲基-10-苯基吖啶鎓四氟硼酸盐（Mes-Acr+BF4-，5.0 mol%）和HBF4（42 wt% in H2O，85 mol%）在二氯甲烷（2.0 mL）溶液中混合，蓝色LED（446 nm，18.4 W）连续6天进行照射，能够以69%的分离产率得到产物2-苄基吡啶（3aa）（图2，entry 1）。反应2天后（entry 2），产物的核磁产率为60%。光源和Mes-Acr+BF4-对该反应具有十分重要的作用（entry 3和4）。体系中不加入HBF4水溶液时几乎不发生反应（entry 5）。其他Brønsted酸如TfOH和TsOH加入反应体系时结果不理想（entry 6和7）。在没有光氧化还原催化剂或者光照射的情况下，反应在80 ℃下加热2天也没有得到目标产物（entry 8）。作者向反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO时没有产物生成，说明反应中可能生成了自由基物种。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者提出了如图3所示可能的反应机理，丙酸肉桂酯1a在光氧化还原催化剂的作用下形成阳离子自由基I，I和吡啶氮氧化物2a反应形成苄基自由基II，II发生环化形成中间体III；I和2a也可能直接发生环加成得到III，III消除质子形成自由基IV，IV得到质子并发生β-氮-氧键断裂形成氧自由基V，V发生β-碳-碳键裂解，消除一分子醛，形成新的苄基自由基VI，VI得到电子形成目标产物3aa。

图3. 反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还尝试了苯甲酸肉硅酯4和吡啶氮氧化物2a的反应，在同样的反应条件下，能以63%的核磁产率得到目标产物3aa，同时形成醛类副产物5。

图4. 苯甲酸肉桂酯参与的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

除了脂肪链式的烯烃，作者还尝试了环状烯烃的反应性，茚6和吡啶氮氧化物2a在同样的条件下反应3天，能以40%的收率得到吡啶邻位烷基化的产物7，产物中同时修饰了醛基，说明在裂解过程中确实有醛基形成。

图5.环状烯烃参与的吡啶烷基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者又对底物的适用范围进行考察，先选择丙酸肉桂酯作为烯烃来源，对于不同吡啶氮氧化物对反应的影响进行探究。吡啶环上包含烷基、烷氧基、酯基、卤素等官能团时，反应都能以较好的产率得到吡啶邻位苄基化的产物，对于3位含有取代基的吡啶氮氧化物，烷基化的位置可能发生在2位或者6位，且以2位苄基化为主（3ar和3as）。

图6. 吡啶氮氧化物的适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了验证这种方法在合成中用于后期修饰的可行性，作者选取奎尼丁氮氧化物四氟硼酸盐8作为底物，在标准条件下以52%的产率得到吡啶邻位苄基化的产物9，反应中不需要对分子的烯基和羟基进行保护基修饰。

图7. 奎尼丁氮氧化物参与的吡啶烷基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者对烯烃的适用范围也进行了考察。各种肉桂酯如醋酸肉桂酯（entry 1）、甲酸肉桂酯（entry 2）、二甲基氨基甲酸肉桂酯（entry 3）、磷酸肉桂酯（entry 4）和碳酸肉桂酯（entry 5）都适用于该反应。β-甲基苯乙烯参与反应也能顺利得到产物3aa（entry 6）。反应使用乙酸肉桂酯或丙酸肉桂酯作为底物时，苯环上不同的取代基（entry 7-12）都表现出良好的官能团兼容性。

图8. 烯烃底物适用性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

值得注意的是，不仅是苄基，吡啶的邻位也可以中等的产率引入二级烷基。2-甲基-2-丁烯和3-甲基-2-丁烯基丙酸酯分别与喹啉氮氧化物（2k）反应可生成邻异丙基喹啉（3hk）。具有长烷基链的烯烃1i参与反应也能得到吡啶邻位烷基化的产物3ia，产率中等。具有多个手性中心的复杂烯烃也可以与该反应兼容，商品化的乙酸植基酯（1j）可成功地引入吡啶的邻位。作者还完成了类固醇3ka吡啶衍生物的合成，由此展示了该方法的实用性。

图9. 其他复杂烯烃底物参与的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Tomoya Miura和Masahiro Murakami等研究者报道了以吡啶氮氧化物和烯烃作为原料，光的诱导下通过碳-碳双键裂解在吡啶的邻位引入烷基的方法。该反应可以一锅法实现吡啶邻位引入苄基或者二级烷基，反应条件温和，底物适用性广泛，甚至可以用于复杂天然产物的后期修饰，有望在药物合成及改性中得到重要的应用。