II型聚酮化合物是小分子临床药物的重要来源，如化疗药物阿霉素和光神霉素、临床抗生素四环素等。但大多数化合物的生物合成过程及蕴含的生物化学机制，尤其是它们的碳骨架生物合成机制，依然存在较大挑战亟待细致研究。其中，II型聚酮化合物的成环方式对它们的结构多样性和生物活性至关重要，探究它们的环化机制对发现新颖的酶催化反应具有重要意义。

近日，上海交通大学生命科学技术学院，微生物代谢国家重点实验室邓子新院士团队借助平台优势，利用体内遗传学、生物信息学、氨基酸残基定点突变以及分子模拟等方法，较为深入的研究了村山醌（Murayaquinone）的生物合成过程，特别是短链脱氢酶超家族（SDR）蛋白MrqM的功能。

村山醌生物合成基因簇包含三个典型的短链脱氢酶（MrqF、MrqH和MrqM），在前期推测的村山醌生物合成过程中，只需要其中两个酶MrqF和MrqH发挥作用，而第三个短链脱氢酶MrqM似乎是冗余的。作者发现敲除mrqM基因的突变株主要积累代谢产物SEK43，从结构上看SEK43只完成了村山醌合成中第一个环的环化与芳香化，而没有形成第二个环，这暗示MrqM与村山醌第二个环的环化密切相关。

接下来作者在生物信息学和蛋白分子模拟对接的指导下对MrqM进行氨基酸定点突变，从而验证了Y151和K155是MrqM及其同源蛋白发挥环化功能必须的关键氨基酸位点，并推测了具体的环化机制。此外通过化学合成同源基因rslO3和msnO1，并将它们回补至mrqM的缺失突变株后成功回复野生型表型，揭示了不同种属中存在mrqM相似的功能基因，这表明了 MrqM在聚酮化合物合成过程中发挥环化功能的广泛性与重要性。

此外，通过体内遗传学，论文工作者也验证了C-9酮基还原酶MrqF和芳香化酶MrqE的功能，并发现原先推测的负责村山醌第二和三环环化的环化酶MrqD的功能其实是负责生物过程中聚酮链的释放。

总之，该工作所探究的SDR超家族蛋白MrqM，在村山醌生物合成过程中作为一个环化酶，负责村山醌第二个环的环化。此项发现，不仅拓宽了SDR超家族蛋白的功能，而且也为今后聚酮类化合物的环化与工程化改造提供了理论指导并奠定了坚实基础。

论文信息：

Unexpected Role of a Short-Chain Dehydrogenase/Reductase Family Protein in Type II Polyketide Biosynthesis

Yaojie Gao,Yuchun Zhao,Jie Zhou,Maohua Yang,Lin Lin,Wenning Wang,Meifeng Tao,Zixin Deng,Ming Jiang

上海交通大学生命科学技术学院博士生高耀杰为该论文第一作者，蒋明老师为通讯作者。

蒋明课题组长期从事村山醌、醌那霉素等天然产物的生物合成研究。该论文是他们在实现村山醌异源表达并鉴定其碳骨架重排（Cell Chemical biology，2017）研究成果后的又一重要进展。该研究工作获得了国家重点研发计划 （2018YFA0900402），国家自然科学基金（31870026、21661140002）的资助。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202110445