含氧有机化合物广泛存在于自然界中。因此，通过C–O键活化来实现有机化合物的转化与修饰具有非常重要的意义。近年来，基于低毒、廉价等优点，以非磺酸酯类C–O亲电试剂为原料来实现C–C键的构建受到越来越多科研人员的关注。迄今为止，该类反应主要以C–O亲电试剂与有机金属试剂（格氏试剂、锌试剂等）的交叉偶联反应为主，其中又以芳基金属试剂参与的芳基化反应进展最为突出。相比之下，Csp³–Csp³偶联反应只有为数不多的成功案例（图1a）。相比于烷基金属试剂，烷基卤代烃具有简单易得、使用与储存方便、官能团兼容性好等优点。如果能用烷基卤代烃代替烷基金属试剂，实现其与C–O亲电试剂的交叉偶联反应，将有利于拓宽反应的底物适用性和官能团兼容性，增强反应的实用性。然而，该项研究却极具挑战性。

最近，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室舒兴中教授课题组发现利用草酸酯作为离去基团，可以实现镍催化苄基草酸酯与烷基溴代物的还原交叉偶联反应（图1b）。该反应适用于一级、二级烷基溴代物，并具有广泛的底物适用性以及良好的官能团兼容性。该成果以“Reductive Coupling of Benzyl Oxalates with Highly Functionalized Alkyl Bromides by Nickel Catalysis”为题在线发表于英国皇家化学会期刊Chemical Science（DOI: 10.1039/C8SC00609A）。

图1. 镍催化苄基草酸酯与烷基溴代物的还原交叉偶联反应

（来源：Chemical Science）

通过对一系列反应条件的筛选，作者确定了以NiBr2为催化剂、P(4-CF3Ph)3为配体、Mn粉为还原剂、DMSO/DMF（1:1, 0.4 M）为溶剂的最优条件，在室温条件下实现了苄基C–O键的活化与烷基溴代物的还原交叉偶联。在最优的反应条件下，作者首先考察了各种离去基团对该反应的影响（图2）。当使用苄基醚及常用的碳酸酯作为离去基团时，C–O键的活化很难实现（1–6）。当使用离去能力更强的三氟乙酸酯作为离去基团时，反应能以19%的收率得到目标产物（7）。3-吡啶甲酸酯（8）不能被活化，而2-吡啶甲酸酯（9）能够以22%的收率得到目标产物。这一结果表明双配位离去基团对反应有促进作用。随后作者尝试了几种常用的双配位离去基团，最终发现：草酸酯能以75%的分离收率得到目标产物（11–13a）。

图2. 离去基团对反应的影响^a

（来源：Chemical Science）

随后，作者详细考察了烷基溴代物的适用性（图3）。由于非活性烷基卤代烃氧化加成困难，并且生成的金属中间体容易发生β-H消除以及各种异构化反应，其参与的烷基化反应一直以来都是偶联反应领域的难点。在该项研究中，作者开发的反应不仅适用于普通的长链卤代烃，还适用于各种高官能团化卤代烃的苄基化。反应展现出良好的化学选择性和官能团兼容性，可兼容氟代烷（15f）、氯代烷（15g）、醚（15h, 15q）、酯（15i, 15m）、酰胺（15j, 15n, 15o）、胺（15k）、膦酸酯（15l）、醇（15p）、硅醚（15r）、缩醛（15s）、醛基（15t）、硼酸酯（15u）等等。另外，对于二级溴代烃，反应也能够以中等收率得到目标产物（15v–15x）。

图3. 烷基溴代物的适用性^a

（来源：Chemical Science）

随后，作者进一步考察了苄基草酸酯的底物适用性（图4）。反应选择性发生于苄基酯的位置，而让芳基酯保留下来（15y-15ac）。反应对于含张力环、氨基酸、α-羟基酸衍生物以及酸性酰胺等都具有很好的官能团兼容性。氨基酸和α-羟基酸衍生物中的手性可以完整保留（15ab, 15ac）。含氮、硫的杂环芳烃（喹啉、吲哚、吡咯、噻吩等）能以中等收率得到目标产物（15af-15aj）。目前，大部分苄位C-O键的活化依赖于使用大π-共轭的芳环类底物；但是，在作者开发的反应中，吡咯、噻吩、苯基等普通芳环类底物也能以中等收率得到烷基化产物（15ai-15ak）。

图4. 苄基草酸酯的底物适用性^a

（来源：Chemical Science）

天然产物的后期修饰是获取高活性生物分子的重要途径。在随后的实验中，作者开发的方法可以应用于多种复杂活性分子的苄基化反应，并以中等收率得到相应的目标产物（图5）。

图5. 生物活性分子的后期修饰

（来源：Chemical Science）

作者对该反应的机理进行了初步研究（图6）。结果显示：反应中的烷基溴代物很可能通过自由基的方式得以活化；但是，可能并非经过自由基链反应过程。该反应的详细机理有待于进一步的研究。

图6. 机理研究

（来源：Chemical Science）

总结：作者使用草酸酯这一新的离去基团，实现了镍催化苄位C–O键活化以及与卤代烃的烷基化反应。反应不仅具有广泛的底物适用性，同时对羟基、硼酸酯、酰胺、醛基、杂环等官能团展现出了良好的兼容性。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校专项资金的资助。