兰州大学周盼盼团队 | 手性磷酸催化的芳环化合物C-H键选择性胺化反应:机理、对映选择性的起源和影响因素

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N-芳基咔唑是一类具有重要生物活性和独特电子性质的化合物,被广泛发现于天然产物以及应用于有机发光二极管材料中,因此关于此类化合物的高效高选择性合成在有机催化中备受关注。2020年,南方科技大学谭斌教授课题组报道了手性磷酸催化剂((S)-C6)催化咔唑(R2)亲核进攻萘基化合物(R1),生成轴手性N-芳基咔唑产物(P)的工作,该反应于323K下进行,以三氯甲烷为溶剂,生成高产率高对映选择性的轴手性产物(图1)。


图1 (S)-C6催化偶氮萘衍生物与2-叔丁基-9氢-咔唑的C-N偶联反应


针对这一实验工作,兰州大学化学化工学院周盼盼副教授课题组通过理论计算方法对C-H键胺化形成C-N键的反应过程和机理进行了详细研究。研究结果表明,(S)-C6首先作为氢键给体与R1结合生成二聚体,再作为氢键受体与R2结合生成三聚体;接着R1被(S)-C6质子化进而被活化后作为亲电体被R2亲核进攻,生成潜在的轴手性中间体;随着C-N键的生成,R2失去质子给(S)-C6;(S)-C6再次解离并质子化R1,然后(S)-C6阴离子拔掉R1萘环C1位上的饱和H;R1萘环重新芳构化,催化剂再生并生成最终产物N-芳化咔唑P (图2)。过渡态TSI-1既是对映性决定步又是决速步。在TSI-1中,底物R1R2均通过双氢键模式被活化,并完成两分子的C-N偶合。QTAIM分析表明TSI-1确实存在双氢键(图3)。


图2 (S)-C6催化偶氮萘R1与咔唑R2的C-N偶联反应的势能图(最有利途径)

图3  过渡态TSI-1的结构和QTAIM分析


作者对比了计算得到的四条反应路径,得出理论计算e.e.为90%,接近实验值96%,这说明该反应机理是合理的。为了对不同催化剂的対映选择性的表现作进一步解释,作者认为此类反应的选择性主要由TSI-1TSII-1这对分别决定生成产物和产物对映异构体过渡态决定。在此基础上,作者通过计算一系列手性磷酸催化下的萘基化合物和咔唑衍生物发生C-N偶联反应的対映选择性,发现理论e.e.值与实验e.e.值符合较好(图4),进一步证明用TSI-1TSII-1过渡态对来研究其它体系的对映选择性是合理的。


图4 不同磷酸催化剂下胺化反应的理论e.e.值与实验e.e. 值的关系


作者发现BINOL衍生磷酸催化剂对此类胺化反应的对映选择性表现比SPINOL衍生磷酸催化剂的差。通过比较两种磷酸催化剂的优化结构(图5),SPINOL衍生磷酸催化剂以(S)-C6为例而BINOL衍生磷酸催化剂以(R)-C10为例,发现(R)-C10手性口袋开口比(S)-C6大,因而能为胺化反应提供更富裕的手性环境,进而大幅度地缩小了催化剂与底物的位阻作用,反而使得决速步TSI-1TSII-1过渡态的能量接近,因而対映选择性变差。通过对相关文献调研分析发现,在底物体系尺寸适中的条件下,在C-N键不对称构建反应中,SPINOL衍生磷酸催化剂表现较好;而在C-C键不对称构建反应中,BINOL衍生磷酸催化剂表现较好(图6)。但在其它反应体系中也发现了在C-N键不对称构建反应中表现良好的BINOL衍生磷酸催化剂和在C-C键不对称构建反应中表现良好的SPINOL衍生磷酸催化剂。因此,无论是SPINOL还是BINOL衍生的手性磷酸催化剂,其催化表现不仅与其手性口袋大小有关,也与底物尺寸大小有很大关系。

5  SPINOL衍生磷酸催化剂(S)-C6BINOL衍生磷酸催化剂(R)-C10


6  SPINOLBINOL衍生磷酸催化剂分别对C-NC-C键不对称构建的表现


该工作首先详细研究了手性磷酸催化剂(S)-C6对底物R1R2选择性胺化反应的反应机理,解释了手性磷酸是如何活化C-H键并选择性地胺化底物的反应机制;其次基于对该类反应决速步过渡态的分析,探究了不同类型手性磷酸催化剂对C-NC-C键不对称构建反应的选择性表现,可以为后续手性磷酸催化的不对称C-NC-C键构建反应提供相关借鉴。


该论文第一作者是周盼盼副教授课题组的卢卡硕士,通讯作者为周盼盼副教授。该工作得到甘肃省自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的支持。


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Chiral phosphoric acid catalyzed atroposelective C–H amination of arenes: mechanisms, origin and influencing factors of enantioselectivity

Ka Lu, Peng-Yu Liang, Chao-Xian Yan, Fang-Ling Yang, Xing Yang, Wei Dou, Qinwei Yu, Jianming Yang and Pan-Pan Zhou

Org. Chem. Front., 2020, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D0QO01160F


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