1近日，中国科技大学康彦彪教授课题组发展了一种咔唑骨架的有机光还原催化剂并将该催化剂应用于含氧亲核试剂和氟亲核试剂对α,β-不饱和酰胺的反转共轭加成反应。该反应无需添加额外的氧化剂或还原剂，仅需极低负载的催化剂（0.5 mol%）。机理研究表明，该催化剂较传统的金属光催化剂和有机光催化剂有着更低的还原电势，该特性导致亲核试剂通过反转的区域选择性对α,β-不饱和酰胺进行共轭加成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10707）上
含氧亲核试剂对Michael受体的共轭加成反应是生成碳氧键的最常用方法之一，该反应已被广泛应用于药物中间体和天然产物的合成。该类反应通常发生在缺电子官能团中碳原子的β-位以生成稳定的碳负离子中间体，随后该中间体被亲电基团或质子淬灭。由于电性不匹配，区域选择性反转的共轭加成反应，即亲核试剂对α-位进行共轭加成的实例非常少，而光反应能够通过改变反应路径实现传统条件下无法完成的转化，因此有望通过极性反转途径实现氧亲核试剂对Michael受体的α-共轭加成反应。近日，中国科学技术大学康彦彪教授发展了一种非供-受体型的有机光催化剂并发展了一种区域选择性反转的含氧含氟亲核试剂对α,β-不饱和酰胺的共轭加成反应。该咔唑骨架的CBZ6催化剂包含了六个六元环，构象高度扭曲。该催化剂制备简便，可以大量制备，且在反应结束后可以回收，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c10707）上（Fig. 1b）。作者对该催化剂的性质进行了一系列研究（Fig.2）。催化剂的单线态激发能E00由其长波吸收波长和循环伏安曲线确定。激发态下的氧化电势为-1.92 V，较金属中心的光催化剂和部分有机光催化剂更低。该特性使α,β-不饱和酰胺发生极性反转，进而使共轭加成发生在α-位。该反应的可能机理如下（Fig.3）。丙烯酰胺1与激发态下的CBZ6发生单电子转移生成自由基阴离子A或A′以及催化剂CBZ6自由基阳离子形态。A′接受质子生成自由基B随后被自由基阳离子CBZ6氧化为碳正离子C。催化剂被还原为基态，C最终被亲核试剂捕获生成产物。在进一步研究中，作者研究了一系列光催化剂对该反应的影响，CBZ6有最高的反应活性。部分有机催化剂可能能顺利实现还原过程但无法完成B到C的氧化。而金属光催化剂在酸性条件下可能不稳定。随后，作者确定的反应条件为：在乙腈溶剂中，0.5 mol%的光催化剂，0.2当量的三氟甲磺酸，在407 nm的9 W LED灯下激发。控制实验表明光催化剂和光照对反应是必要的，而酸可能不是必要的但可以提升反应效率。作者随后对反应进行了底物扩展（Fig.4）。作者以甲醇为亲核试剂检测了多种酰胺的反应活性，并以中等至高收率获得了相应的产物。α-芳基由于能够稳定α-碳正离子因此能以良好收率生成产物。酰胺的多种N-取代基在反应条件下都是稳定的。随后，作者更换了多种含氧亲核试剂，发现不同的醇均适用于该反应，而苯酚和乙酸在该条件下反应活性较低。 作者随后尝试以同位素标记的水作为亲核试剂合成同位素标记的α-羟基酰胺（Fig.5）。结果表明，无论是重水，还是H218O均能以优秀的同位素掺杂率生成目标产物，为同位素标记的α-羟基酰胺的合成提供了一种简便的方法。作者还用氢氟酸三乙胺为氟源尝试了α,β-不饱和酰胺的α-氟化反应（Fig. 6）。较一般昂贵危险的亲电氟源，该方法为α-氟酰胺的合成提供了一种简易经济的手段。作者进行了CBZ6的荧光淬灭实验（Fig.7a）。Stern-Volmer图表明催化剂的激发态被1a淬灭，且淬灭效果随1a浓度的增加而增加（Fig.7b）。作者进行了一系列控制实验以研究反应机理（Fig.8）。未添加CBZ6时无反应发生，在自由基捕获剂存在下反应被抑制，TEMPO捕获产物收率为10％。在未添加醇亲核试剂时，反应通过自由基阴离子A发生环化以6%的收率生成7。同时，反应还通过正离子B获得了芳基亲核加成产物8。CBZ6作为光氧化还原催化剂和TfOH作为质子催化剂的协同催化作用实现了α，β-不饱和酰胺的α，β反转亲核氧化和氟化。目前，催化剂构象对反应的影响还不清楚，该部分仍在研究中。总结：中国科学技术大学的康彦彪教授发展了一种新型有机光氧化还原催化剂并将其应用于α,β-不饱和酰胺的α-氧化和氟化。多种亲核试剂，包含同位素标记的水和含氟亲核试剂均适用于该反应，为α-氧、氟修饰的酰胺及同位素标记的酰胺提供了一种简易的方法。该催化剂的低负载特性及合适的氧化还原窗口将极大促进新型反应的开发。
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