α-卤素取代的烷基硼是一类两性化合物，其具有潜在的合成应用，是一些药物（如Bortezomib和Ixazomib）的关键药效团。以往合成α-卤素取代的烷基硼化合物有以下途径：1. Matteson 卤化反应（图1a），该方法是利用二卤金属试剂（如LiHCl₂）与烷基硼形成硼负中间体，发生烷基迁移后，得到α-卤代的烷基硼，此方法被广泛应用，但也由于其反应条件的苛刻被限制了应用：需要低温，并且锂试剂碱性强，所以官能团范围有所局限。2. 铑催化的1-卤代-1烯烃的区域选择性氢硼化为α-卤代烷基硼提供了另一条有价值的途径（图1b）。3. 烯基硼酸酯的加氢锆化反应，再用亲电卤素试剂处理也可用于合成α-卤素取代的烷基硼化物（图1c）。

图1

然而，想要直接从烷基硼α位发生C-H键活化合成C-X键是比较困难的，至今只实现了光催化二级烷基硼化物的溴化反应（图1d）。卤代硼酸酯中C-X键的转化通常是通过形成中间体硼酸酯配合物，然后通过协同的1,2-金属盐重排实现，较少是通过亲核取代直接发生的。此外，亲核试剂通常限于有机金属试剂，醇盐，硫化物和酰胺离子。亚磷酸酯，亚磺酸盐或氰基作为亲核试剂的使用还未被报道（图1e）。由于磷酰基，亚磺酰基和氰基的吸电性，所形成的α-官能化的烷基烷基硼酸酯是热力学不稳定的，它们易发生原位脱硼副反应。

为克服这些应用的局限，中山大学王洪根教授课题组报道了亚氨基二乙酰基（MIDA）硼酸酯的光化学苄基C(sp₃)-H卤化（F，Cl和Br）。除此之外，MIDA硼酸酯还可以和各类杂原子亲核试剂直接进行亲核取代反应，可以通过一锅法合成结构有趣的有机硼化物（图2）。

图2

作者找到了实现该反应的两种途径（图3），最终作者确定选用13W紧凑型荧光灯在室温下简单地照射1a和NBS（1.1当量）在乙腈中的混合物，可获得89％的更高产率，从而提供了更绿色的光化学产品路线到目标分子。此外，该反应在黑暗条件下没有发生。

图3

然后作者探索了底物的普适性（图4）。首先探索了各类芳环的结构：无论芳基环上取代基的电子性质如何，各种各样的取代的苄基MIDA硼酸酯反应效果良好，许多有价值的和常见的官能团可以很好地耐受。例如卤化物（2c，2d，2e，2i，2j，2k），酯（2f）和氰基（2h），从而以通常良好的产率提供了相应的产物。当芳环邻位有取代基时反应效果仍然不受影响（2i，2j）。三级碳苄基MIDA硼酸酯也很适用（2l）。伯烷基MIDA-硼酸酯在标准反应条件下（2m）没有反应，而仲烷基MIDA-硼酸酯确实提供了溴化产物（2n），但收率低。此外，值得注意的是MIDA硼酸烯丙酯的溴化反应得到烯烃转移产物2o。

图4

接着，作者发展了更具挑战性的氯化和氟化反应（图5）。当使用类似的光化学方法，1b与NCS反应得到了α-氯化苄基MIDA硼酸酯3b，但收率低。为了提高产率，选择了酮9-芴酮作为光催化剂。在反应中使用5mol％的9-芴酮显着地将产率提高到89％。因此，在修改后的方案下，将几种代表性的MIDA硼酸苄基酯进行氯化，可以合理的收率得到相应的产物。同样，在酮光催化剂的辅助下，通过使用1-氯甲基-4氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸酯（Selectfluor）作为氟源（4a），对MIDA硼酸苄酯进行苄基氟化也可以很好地进行该反应。

图5

C-Br键对亲核取代的高反应性为建立其他化学键提供了宝贵的机会。此外，反应条件的简单性和高效的溴化步骤率使得作者尝试将这两步反应合二为一（图6）：第一步完成后，将溶剂MeCN抽干，并引入相应的亲核试剂，碱和溶剂。最终，通过两步操作过程，可以高效率整体构建一系列C-N，C-O，C-S，C-P，C-I和C-C键。其中硼原子α被吸电子基团取代：氰化（5ba），磷酸化（5aj）和亚磺酰化（5ah）产物也得到了有效形成。2a与烯烃的铜催化的自由基取代反应也是可行的，以高收率提供了烯丙基硼化合物5ak。

图6

最后作者进行了机理探究（图7）。众所周知，碳原子团可以被相邻的sp²-B原子稳定。当将sp²-B原子替换为sp³-B时，这种稳定作用受到了损害。因此，为了证明苄基位置的B（MIDA）部分对C自由基的是否有作用，值得进一步研究。在苄基MIDA硼酸酯1b与其母体结构6之间进行竞争反应。发现在B（MIDA）取代后，尽管B（MIDA）部分可能对苄基位点具有空间位阻，但其反应性仍然更高。即B（MIDA）使得苄位的C-H键被削弱，从而提供更高的反应速率。作者还进行了动力学同位素效应研究：与甲苯衍生物相比（KIE = 3.3），MIDA硼酸苄酯的KIE值为2.1。这与用于MIDA硼酸苄酯的C-H键更易被活化，阻碍更。综上所述，涉及B（MIDA）对自由基取代反应的激活作用。

图7

总结：本文报道了苄基MIDA硼酸酯的光化学自由基C-H取代反应成功高效地合成了-F，-Cl和-Br烷基MIDA硼酸酯。其中，溴化产物可作为有用的合成中间体，实现苄基MIDA硼酸酯多种类型的官能化。B（MIDA）部分还成功地将亚磷酸酯，亚磺酸酯和氰基用作C-Br键取代反应的亲核试剂，从而扩大了α-取代的烷基硼的应用范围。

文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202011872