‍‍‍    含氮杂环化合物是很多生物活性分子和天然产物的重要骨架，因此杂环化合物的官能化反应成为有机合成研究中的热门的研究内容。烯基氮杂芳香烃广泛用作杂环官能化反应的前体，基于芳香烃的缺电子属性，该类化合物可用于共轭烯烃的Michael加成反应，如Harutyunyan、Terada和孟繁柯教授等人分别报道了有机铜试剂、吡唑以及B2(pin)2对烯基氮杂芳香烃的Michael加成反应。

英国牛津大学的Darren J. Dixon教授团队在最近的研究中报道了手性有机超级碱双官能膦亚胺（BIMP）催化硫醇对非活化酯的不对称Michael加成反应，作者由此设想将烯基酯类亲电试剂换作等电子体烯基苯并咪唑以构建更加复杂的手性药物分子结构。他们又首次报道了BIMP催化烷基硫醇对烯基苯并咪唑的不对称硫代Michael加成反应，并取得了优秀的产率和对映选择性，该反应具有良好的底物适用范围（图1）。相关工作发表在Chemical Science 上。

图1. BIMP催化的不对称硫代Michael加成反应。图片来源：Chem. Sci.

作者首先选择(E)-2-丙烯基-1-甲苯磺酰苯并咪唑1和1-丙硫醇作为模板底物对反应条件进行考察，主要筛选了不同催化剂和溶剂。奎尼丁衍生的硫脲催化剂A催化该反应只能以12%的产率和接近消旋的er值得到产物2。当使用BIMP催化该反应时，反应的产率和对映选择性都呈现出大幅度的上升趋势，最终权衡产率和对映选择性，催化剂G脱颖而出，以98%的产率和95:5的er值得到产物2（图2）。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Chem. Sci.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，首先固定烯基苯并咪唑1，考察各种脂肪硫醇对反应结果的影响，不管是使用脂肪链式的硫醇，还是使用芳甲基硫醇作为底物，反应都能以优秀的产率、良好到优秀的对映选择性得到产物2-10（图3）。

图3. 脂肪硫醇底物适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

作者接下来固定1-丙硫醇作为亲核试剂，考察烯基苯并咪唑中R1、R2和R3取代基对反应结果的影响。当R1为烷基取代基，R2和R3取代基对反应的影响较大，产物的对映选择性最高可以达到96:4，最低只有84:16。而当R1为芳香族取代基时，不管是普通的苯环取代基，还是芳香杂环取代基修饰的底物参与反应都能顺利地进行，产物的对映选择性最高可达到93:7（图4）。

图4. 烯基苯并咪唑底物适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

为了证明产物的实用性，作者对化合物2进行1 mmol量级规模的制备，并进行了一系列的衍生化实验。反应规模的扩大并没有影响产物的产率和对映选择性。化合物2可高产率氧化为砜类化合物26或消除Ts保护基转化为产物25，其相对和绝对构型通过X射线单晶衍射分析得以确定（图5）。

图5. 产物的衍生化实验。图片来源：Chem. Sci.

作者还对该反应进行了理论计算研究，其中过渡态A比过渡态B具有4-5 kcal/mol的能量优势，是优势过渡态（图6）。

图6. 理论计算研究。图片来源：Chem. Sci.

总结

Darren J. Dixon教授报道了手性有机超级碱BIMP催化烷基硫醇对烯基苯并咪唑的不对称硫代Michael加成反应。不同底物参与反应均取得了优秀的产率及良好的对映选择性。该工作进一步展示了BIMP催化剂家族化合物的多样性和高活性及其在构建生物活性相关的手性苯并咪唑结构中的重要应用。