醛在药物和有机合成中无处不在，并且醛基可以通过特定的化学转化得到多种其他的结构单元。氘代醛可作为理想的氘代合成砌块，用于构建更为复杂的分子结构。因此发展高效的合成方法得到氘代醛具有重要的意义。氘代醛目前的合成方法包括LiAlD₄还原相应的酯后再氧化，Schwartz试剂（由LiAlD₄制备）还原相应的酰胺，Pd/Rh-共催化还原羰基化反应，光催化和有机小分子协同催化下羧酸的脱氧氘代反应（图1A）。考虑到有机合成中的原子和步骤经济性，制备氘代醛最理想的方法是氢氘交换反应（HIE）。在这一方法学领域，已经报道了几例Ir-和Ru-催化的HIE反应，但是这些反应的氘代率不高且区域选择性不好，往往会得到芳香环C-H键氘代的副产物（图1B）。此外，将氘原子引入到结构复杂的醛中也是有机合成中的挑战。考虑到氘代醛的重要性，作者希望开发一种新的反应模式，以氘代水作为氘源，实现高效、原子和步骤经济性的甲酰基选择性的HIE反应。此外，作者希望这种新的HIE反应能够适用于结构复杂的醛的后期氘代。

可见光催化近年来在有机合成中得到快速地发展。最近，MacMillan课题组报道了光催化下三级胺分子氮邻位碳氢键的HIE反应。使用有机小分子硫醇作为氘原子转移催化剂转移氘原子是该反应成功的关键。作者希望通过氢原子转移的策略由醛产生酰基自由基，再通过硫醇催化氘原子转移的策略实现醛的选择性氘代反应。金属钨的(Bu₄N)₄[W₁₀O₃₂]盐（TBADT）是一种常见的氢原子转移（HAT）金属催化剂（由钨酸钠一步反应制备），它能够攫取惰性碳氢键的氢原子产生烷基自由基。由于苯甲醛芳环上碳氢键的键能（113 kcal/mol）比醛基碳氢键的键能（94 kcal/mol）要高很多，这将确保(Bu₄N)₄[W₁₀O₃₂]光催化剂能够选择性地攫取醛基的碳氢键产生酰基自由基。而常见硫醇催化剂硫氢键的键能（80-88 kcal/mol）比醛基碳氢键的键能要低，因此产生的酰基自由基能够快速攫取硫氘的氘原子得到氘代醛，并且该过程也符合自由基攫氢过程中的极性匹配原则（图1C）。因此将(Bu₄N)₄[W₁₀O₃₂]光催化剂与有机小分子硫醇催化剂结合起来提供了一种自由基HIE交换的策略合成氘代醛的方法，到目前为止，(Bu₄N)₄[W₁₀O₃₂]光催化剂与硫醇催化剂协同催化模式还未曾报道过。本文中作者报道了一种光催化和有机小分子协同催化下使用氘代水做氘源的醛甲酰选择性地氘代反应（图1D）。温和的反应条件、高的氘代率、广泛的底物适用范围、良好的官能团兼容性使得该反应特别适合于对药物分子进行后期氘代修饰。

图1 氘代醛和合成方法

作者以2-萘甲醛（1a）做反应底物，TBADT做光催化剂，二氯甲烷和氘代水做反应溶剂对反应条件进行了筛选（表1）。首先作者对硫醇催化剂进行了筛选，当使用2,4,6-三异丙基苯硫酚（7a）时，反应4天能够以94%的氘代率得到目标产物10a（entry 1）。当使用其他的硫醇催化剂时，反应的氘代率有所降低（entry 2–4）。随后作者对反应溶剂进行了筛选，当使用N-甲吡咯烷酮、乙腈和氯仿与氘代水做反应的混合溶剂时，反应的氘代率均会降低（entry 5–7）。降低TBADT光催化剂的量到2 mol%，以77%的氘代率得到产物（entry 8）；降低硫醇催化剂7a的当量到20 mol%，以80%的氘代率得到产物（entry 9）。最后作者进一步做了控制实验，该反应在没有光催化剂、没有硫醇催化剂或者没有光照的条件下均不能发生（entry 10–12）。至此得到了最佳的反应条件：4 mol%的TBADT做HAT光催化剂，40 mol%的2,4,6-三异丙基苯硫醇（7a）做硫醇催化剂，二氯甲烷和氘代水做反应混合溶剂反应4天。

在最优的反应条件下，作者对该反应的底物适用范围进行考察（表2）。10a能够以92%的分离收率得到，这说明氘代产物在柱层析时不会发生分解。6-甲氧基-2-萘甲醛能够以92%的氘代率得到目标产物（10b）。而1-萘甲醛以90%的氘代率得到产物（10c），相对较低的氘代率可能是由于该底物的位阻较大，而TBADT光催化剂攫取醛基氢原子的过程受位阻效应的影响。为了进一步考察该反应的官能团兼容性，作者对苯环上带有各种各样取代基的苯甲醛类底物进行了考察（10d–10bb）。具体为，苯环上带有中性基团如异丙基、叔丁基和苯基取代基能够以很好的氘代率得到目标产物（10d–10f）。并且苯环上带有卤素取代基如氟、氯、溴、碘也能以较好的氘代率得到氘代产物（10g–10k）。三氟甲基和三氟甲氧基对于改进药物的性质具有重要作用，作者发现三氟甲基和三氟甲氧基在反应体系中也能够兼容（10l–10o）。吸电子基如酯基、氰基以及供电子基如甲氧基、醚和胺取代的苯甲醛也能以较高的氘代率得到氘代产物（10p–10v）。更为重要的是，一些敏感的官能团如硼酸、炔基、烯基同样能够兼容（10w–10z）。同时，多取代的苯甲醛也能适用于该反应（10bb and 10bb）。考虑到杂芳环类化合物在药物分子中广泛存在，作者对含有杂芳环的醛类底物也进行了考察。作者发现含有吡啶、吲哚、喹啉、噻唑等杂芳环的醛同样能够适用于该反应得到较高氘代率的氘代产物（10cc–10gg）。

除了芳香醛，脂肪醛组成了醛类化合物的绝大部分。然而，通过自由基HIE的策略实现脂肪醛的氘代反应是很困难的。因为产生的酰基自由基很容易脱去一分子CO得到烷基自由基。对于脂肪醛化合物，该方法同样适用，并以较高的收率和氘代率得到氘代产物（10hh–10mm）。

为了进一步验证该方法的适用性，作者对复杂的醛分子和药物进行后期氘代修饰。薄荷醇、孕奶烷醇、布洛芬和芬布芬衍生的醛能够以较高的氘代率得到氘代产物.