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自1923年发现施密特(Schmidt )反应以来，它已经成为一种有效且广泛使用的合成酰胺和腈的方法。 然而，它的应用往往需要使用挥发性、潜在的爆炸性和高毒性叠氮化物试剂。 在这里，我们报告了三氟甲磺酸酐，甲酸和乙酸激活硝基甲烷作为氮供体，取代叠氮化合物从而实现类似 schmidt 反应的结果。 该方案进一步扩大了基底范围，使之包括炔烃和简单烷基苯，用于制备酰胺和腈。

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醛也可发生反应，反应后得到同碳数的腈，不放出二氧化碳。

反应由卡尔·弗里德里希·施密特（1887-1971）在1923年发现，是从含有 HN3或烷基叠氮化合物的醛和酮中获得酰胺和腈的最有效的氮化方法之一。 它发现于1923年，被合成化学家广泛使用了将近一个世纪。 然而，它对挥发性、剧毒和潜在的爆炸性叠氮化物的依赖使得人们一直寻求替代氮供体。

▲a)传统的以叠氮化物作为限制试剂的施密特反应长期存在的缺点。(b)硝基甲烷的反应模式。

▲ (c)在 Nef 过程启发下提出的硝基甲烷反应活性级联活化策略: 硝基甲烷活化为具有 schmidt 型反应活性的可氧化态活性中间物质。(d)在焦宁教授的这项工作中实现了: 醛、酮和炔的直接氮化，以及炔烃与硝基甲烷的有氧氧化氮化。

硝基甲烷，作为一种大宗化学品，如果能赋予其氮供体活性，将极大地促进合成革新和工业发展。由于硝基具有很强的吸电子性质，硝基甲烷经常被用作碳原核亲核试剂，在传统的亨利反应、交叉脱氢偶联反应和迈克尔加成反应中进行转化。 相比之下，硝基甲烷作为氮供体的反应性几乎没有发展。 

据前人报道，可以通过 Nef 反应生成亲电性硝基物种(HNO) ，但由于它的快速二聚生成惰性 N2O，又易被氧化，因此限制了它的广泛应用。 但是本文作者受此启发，设想串联还原活化序列可以将硝基氮氧化物还原成比硝基氮更具还原性的羟胺衍生物(NH2OR) ，从而促进施密特型反应的缩合和重排过程(图1C)。

以异丁基苯酮为底物的施密特反应。 经过广泛的筛选，作者实现了硝基甲烷与三氟甲磺酸酐(Tf2O)和甲酸(HCOOH)串联活化的目标反应性，观察到期望的酰胺产物70% 的产率。

▲  Fig. 2 图二 酮类和醛类衍生物的底物范围

为了进一步扩展这一策略，我们研究了可以通过水合反应原位生成酮的简单炔类底物(图3A)。 大量的末端炔烃可以有效地转化为酰胺类产品。进一步，为了实现简单碳氢化合物的底物适用性，作者还以 O2为环境友好氧化剂，硝基甲烷为氮源，通过一锅法合成了多种乙苯和甲苯衍生物，可以得到理想的增值酰胺。 既不需要对氧化中间体化合物进行提纯，也不需要对其进行分离，这表明该方案具有很强的鲁棒性和工业应用的潜力。

▲ 图 3 进一步的底物拓展。

▲ 图 4 机理研究。

总而言之，这篇工作中作者通过级联活化策略，将大宗化学品硝基甲烷用作酰胺和腈的氮供体，替代危险的叠氮类反应物，利于更多化学药品的合成与开发。

作者介绍

焦宁，北京大学药学院教授、博士生导师、天然药物及仿生药物国家重点实验室副主任。1999年获山东大学学士学位；2004年获上海有机化学研究所博士学位；然后到德国马普煤炭研究所从事博士后研究。2007年1月加入北京大学药学院工作，2013年获国家杰出青年科学基金资助，2015年入选教育部长江学者特聘教授，2017年入选“万人计划”领军人才。

研究方向与兴趣包括绿色化学、自由基化学及地球丰产过渡金属催化、基于内源性物质进行先导药物发现等，作为通讯作者在Nature Chemistry、 Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Acc. Chem. Res.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Nature Commun. 等杂志发表论文150余篇，主编英文专著两部,申请发明专利10余项。目前担任《Chinese Journal of Chemistry》副主编，《Scientific Reports》、《Natural Product against Cancer》、《中国药学》等杂志编委，中国化学会均相催化专业、物理有机化学专业、公共安全专业委员。

2018年入选享受国务院特殊津贴专家、Web of Science全球高被引科学家，荣获2017年中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖、2017年Bayer Investigator Award（拜耳学者奖）、2013年中国均相催化青年奖等国内外多个奖项。

研究方向与兴趣：1）绿色化学：氧气氧化与活化，氧合反应，氮合反应，卤化反应；2）自由基化学及地球丰产过渡金属催化；3）基于内源性物质进行先导药物发现，寻求生物活性分子合成新途径、新方法，利用简单原料以简洁、高效的合成方法为先导药物发现及构效关系研究服务。