双环[2.1.1]己烷（BCHs）作为富含sp³碳的三维（3D）苯环生物电子等排体，在药物化学中具有广阔的应用前景。尽管外消旋BCHs的合成已取得显著进展，但高对映选择性合成方法仍相对罕见。

2025年10月23日，兰州大学许鹏飞、徐国强在国际知名期刊Nature Communications发表题为《Organocatalytic enantioselective [2π+ 2σ] cycloaddition reactions of bicyclo[1.1.0]butanes withα,β-unsaturated aldehydes》的研究论文，Yi-Xiang Geng为论文第一作者，许鹏飞、徐国强为论文共同通讯作者。

在本文中，作者报道了一种温和的二级胺催化不对称 [2π+2σ] 环加成反应，该反应以双环[1.1.0]丁烷（BCBs）与α, β-不饱和醛为底物，克服了现有金属催化和光化学方法的关键局限。

该方案在环境空气中进行，可耐受多种官能团取代的BCB和醛底物，在超分子亚胺催化下以高达84%的产率构建BCH骨架，并具有优异的对映选择性（高达99% ee）和高非对映选择性（>20:1 dr）。

温和的反应条件和操作简便性凸显了这一转化在BCH立体选择性规模化合成中的潜力。机理实验和密度泛函理论（DFT）计算研究支持一种酸促进的双底物双重活化机制，随后通过烯胺–亚胺串联催化过程生成对映富集产物。

图1：BCH合成策略总览。a. 将BCH定义为“三维苯环等排体”，突出其高sp³碳含量优势。b-c. 回顾已报道的消旋及不对称[2π+2σ]环加成构建BCH的方法，点明低温、光化学或金属催化等局限。d. 本文策略：室温空气下有机催化不对称[2π+2σ]环加成，条件温和、无需金属。

图2：底物适用范围。系统展示α, β-不饱和醛与BCB的匹配结果：芳环上给/吸电子基、卤素、杂芳环、稠环等30余个例子，产率40-84%，ee 92-99%；指出位阻（邻位取代）或强吸电子基（CF₃）会导致产率下降；确认吡唑酰胺BCB为最佳“稳定+活性”组合。

图3：放大与后修饰。克级实验保持99% ee，仅产率微降；醛基可一步转化为烯烃、醇、酯、炔等关键官能团；炔中间体继续完成Sonogashira、CuAAC、吲哚合成等，展示“产物即平台”的多样化潜力。

图4：药物分子后期偶联。将醛氧化成羧酸后，与10余种含胺或含醇药物/天然产物（利伐沙班、奥司他韦、胆固醇、睾酮等）进行酰胺/酯化偶联，产率58–98%，快速建立含BCH结构的药物类似物库。

图5：机理实验与催化循环。a. 对照实验：无胺或无酸均不反应；酸过量导致BCB开环副产。b. 酸筛选：TFA最佳，过强或过弱均抑制目标路径。c. 提出“酸协助-双重活化”机理：亚胺离子+烯胺串联催化，完成[2π+2σ]环加成并再生催化剂。

图6：密度泛函理论（DFT）计算。TFA通过氢键稳定BCB开环过渡态，降低能垒5.6 kcal mol^-1；辅助催化剂5a削弱亚胺离子对三氟乙酸根静电吸引，提高亚胺双键亲电性，进一步促进环加成。

综上，作者首次实现了温和条件下二级胺催化的不对称[2π+2σ]环加成反应，高效构建具有高sp³碳含量的三维苯环等排体——双环[2.1.1]己烷（BCH）。

该方法突破了传统金属催化和光化学路线对低温、惰性气氛或特殊设备的依赖，在空气中即可操作，底物适用范围广，产率和对映选择性均达到优异水平（最高84%产率、99% ee、>20:1 dr）。机理研究揭示了酸促进的双重活化与烯胺–亚胺串联催化协同机制，为理性设计新型有机催化反应提供了理论依据。

该成果不仅填补了高对映选择性BCH合成方法的空白，还为药物化学提供了结构多样、立体可控的苯环替代平台，可广泛应用于候选药物的构型优化、溶解度改善和知识产权空间拓展；其放大实验和丰富的后续官能化展示了良好的工业可扩展性和分子后期修饰潜力，有望推动BCH骨架在创新药物、功能材料及精细化学品制造中的规模化应用。

Organocatalytic enantioselective [2π+ 2σ] cycloaddition reactions of bicyclo[1.1.0]butanes with α, β-unsaturated aldehydes. Nat. Commun., 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-64399-7.