分享一篇发表在 J. Am. Chem. Soc. 上的文章Succinate Nanomaterials Boost Tumor Immunotherapy via Activating Cell Pyroptosis and Enhancing MHC-I Expression。文章的通讯作者是来自中科院长春应用化学研究所的林君研究员和丁彬彬副研究员,他们的研究方向均为纳米材料的设计合成及其在生物医药上的应用研究。
肿瘤细胞在死亡时会分泌表达损伤相关分子 DAMP 来激活免疫细胞。相比于细胞凋亡来说,细胞焦亡能够引发更多 DAMP 的释放,一般会激发更强烈的免疫反应,有望提高免疫疗法疗效。此外,抑制肿瘤免疫逃逸也会增加免疫疗法的效果。作者此前的研究表明无机碳酸氢钠纳米颗粒能够成功诱导焦亡激活免疫反应;另一方面,也有研究表明外加代谢物琥珀酸能够通过提高赖氨酸特异性去甲基化酶的活性增加 CD8+ T 细胞表面的 MHC-1 的水平,从而帮助进行肿瘤细胞的识别,促进后续免疫反应。在本文中,作者结合了两种分子的优势,设计了琥珀酸钠纳米颗粒,从而通过诱导焦亡来激活免疫反应并上调 MHC-1 抑制肿瘤逃逸来增强免疫疗法。在纳米颗粒制备上,作者使用琥珀酸铵和油酸钠作为原料制备纳米颗粒,并利用磷脂-聚乙烯乙二醇( DSPE-PEG )包被表面来帮助纳米颗粒更好被肿瘤细胞吸收。在对纳米颗粒 C4H4Na2O4 NPs 进行系统表征后,作者使用一系列的荧光探针证明了该纳米颗粒在进入 4T1 小鼠乳腺肿瘤细胞后可以快速释放钠离子并诱导 ROS 产生,改变线粒体膜电位从而诱导线粒体损伤。肿瘤细胞也发生了典型的焦亡形态变化,相关的 Casp1 和 GSDMD 蛋白及 GSDMD-N 端片段的水平也有所提高,证明 C4H4Na2O4 NPs 诱导了焦亡发生;对 IL-1β 以及其他四种 DAMP 的定量结果表明,纳米颗粒导致明显的免疫因子产生以及 DAMP 释放效果。纳米颗粒诱导的焦亡也显著抑制了肿瘤细胞的增殖能力,并在多种肿瘤细胞系上都有类似效果。后续,作者在 Trans Well 实验中检测了 4T1 肿瘤细胞诱导 DC2.4 树突状细胞激活的效果,发现 C4H4Na2O4 NPs 诱导组能够明显诱导DC细胞成熟,且表面的 MHC-1 分子表达量明显增加。体内环境中,该纳米颗粒能够积累在肿瘤附近,并提高激活的 CD8+ 及 CD4+ T 细胞的水平,诱导更明显的免疫反应。最后,作者在 4T1 肿瘤移植小鼠模型上进行体内抗肿瘤实验。注射纳米颗粒组的肿瘤生长显著受到抑制,且器官没有受到明显损伤;后续的机制验证也表明细胞焦亡的发生以及 MHC-1 水平的增加,说明在体内 C4H4Na2O4 NPs 能够有效诱导免疫反应,抑制肿瘤增殖。总之,这篇文章利用便捷的方法制备了基于琥珀酸和钠离子的 C4H4Na2O4 NPs ,能够通过诱导焦亡以及上调 MHC-1 水平来提高免疫响应、抑制肿瘤细胞免疫逃逸,帮助实现更好的肿瘤治疗效果。文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c09566文章引用:10.1021/jacs.4c09566
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