AsianJOC:无过渡金属参与的醇对吲哚酮类化合物的α-烷基化

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3-取代吲哚-2-酮是一类具有广泛生物活性及药效活性的化合物,因此发展这些化合物的合成方法十分重要。吲哚酮类化合物的a-烷基化是合成此类化合物的重要途径。然而,使用卤代烷和羧酸烷基酯作为烷基化剂常常难以得到a-单烷基化产物,也可能使N-未保护的吲哚-2-酮发生N-烷基化。借氢方法学的发展,可以使用醇作为烷基化剂实现吲哚-2-酮a-单烷基化。但这种方法需要过渡金属催化剂,适用的醇的范围也通常有限,很少同时适用于一级醇和二级醇作为烷基化剂的反应体系。因此开发适用于更宽的底物范围的反应体系十分必要。此外,无过渡金属参与的反应体系既可以减少花费,又可以避免金属催化剂存在导致产品中的金属残留,因此值得探索。同时,醇是较为理想的烷基化剂,因为 (1) 醇一般便宜易得;(2) 卤代烷或羧酸烷基酯主要是从醇制备的,直接使用醇更加步骤经济。但寻找适用于宽范围醇且无过渡金属参与的反应体系仍然是具有挑战性的。


中国科学技术大学王中夏课题组使用醇作为烷基化剂实现了无过渡金属参与的吲哚-2-酮的a-单烷基化(图1)。该方法利用tBuOLi作为碱,在甲苯中加热12小时即可完成反应。反应通常需要4当量的tBuOLi,反应温度140 °C。如果用吲哚-2-酮作为反应底物,则需要8当量的tBuOLi。苄醇作为烷基化剂的反应更加温和,无论是N-烷基化的吲哚-2-酮还是吲哚-2-酮母体,都只需要2当量的tBuOLi和110 °C的反应温度即可完成反应。该方法适用于各种一级和二级醇以及各种取代的吲哚-2-酮,产率35%-93%。可兼容多种官能团,包括F、Cl、Br、烷基、MeO、C-C双键等,芳香环上的取代基在适当的条件下还可以进一步转化。机理研究表明该反应可能同时经过自由基过程和羟醛缩合/MPV过程进行。如何在普通一级和二级醇作为烷基化剂时减少碱的用量,以及如何使反应在更低的温度条件下完成还需要进一步探索。



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图1. 代表性的例子。[a] 2当量醇,2当量tBuOLi,110 °C. [b] 8当量tBuOLi。

文信息

Transition-Metal-Free a-C-Alkylation of Oxindoles with Alcohols 

Yu-Tong Duan, Prof. Dr. Zhong-Xia Wang

该论文通讯作者为中国科学技术大学王中夏教授,第一作者是中国科学技术大学博士研究生段雨彤。


Asian Journal of Organic Chemistry 

DOI: 10.1002/ajoc.202300015




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