医药中间体

    医药中间体是一些用于原料药合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品，不需要原料药的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于原料药的合成。

   根据对最终原料药质量的影响程度，可分为非GMP中间体和GMP中间体。非GMP中间体是指原料药起始物料之前的医药中间体；GMP中间体指在GMP（药品生产质量管理规范）要求下生产的医药中间体，即原料药起始物料之后的、在原料药合成步骤中产生的、在成为原料药前还会经历进一步的分子变化或者精制的一种物质。

   2009年，我国的医药中间体行业总产值（包含医药中间体及原料药）约为3,100亿元，同比增长10.71%，医药中间体行业一直处于稳步增长的趋势。预计在产业转移背景下，我国医药中间体增长超过全球平均水平，未来行业增速在15%以上，而高级医药中间体则更快。特别是全球大量专利药到期，仿制药将批量上市，对于中间体的需求快速增长。2010年，中国医药定制研发生产市场规模为17亿美元，到2015年预计将增长到31亿美元，年均复合增长率为12.77%。

   医药中间体不像原料药那样需要生产许可，进入门槛相对较低，竞争激烈。因此质量、规模和管理水平往往是企业生存发展的根本，而环保压力加大也使得很多小企业逐渐退出竞争舞台，行业集中度有望快速提升。以下三个方向将是相关企业提升盈利能力、增加附加值、持续成长的关键:

1.产品多元化高端化,从生产粗放型的低端中间体转向精细型的高端中间体产品；

2.走专业外包服务之路,在外包服务产业链上继续延伸,承接研发外包服务；

3.专注制药,向中间体下游的原料药和制剂进攻。

 医药中间体是指在化学药物合成过程中制成的中间化学品，属精细化工产品。医药中间体按应用领域可分为抗生素类药物中间体、解热镇痛药用中间体、心血管系统药用中间体、抗癌用医药中间体等大的类别。

   医药中间体的上游行业是基础化学原料制造业，其下游行业是化学药品原料药及制剂制造业。其中，医药中间体、化学药品原料药、化学药品制剂形成了化学药品制造业。该产业链关系如下：

图表2：医药中间体产业链示意图

   医药中间体行业发展受下游化学原料药和化学药品制剂的发展影响显著。从我国化学原料药和化学药品制剂的发展情况来看，近年来我国化学原料药和化学药品制剂制造业整体呈现一致的稳步上升发展态势。2017年我国化学原料药和化学要求药品制剂制造行业的市场规模分别达到了5108.06亿元和7657.95亿元。结合影响我国医药制造行业发展的各因素分析可知，未来几年我国化学原料药和药品制剂行业仍将保持增长态势。而下游药品市场的前景看好，必将推动上游医药中间体的走强。

   医药中间体行业在我国经过30余年的稳步发展后，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分合成技术复杂的高端中间体需要通过进口来满足，而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，目前有许多中间体实现了大量出口。

受政策和市场等因素影响，下游医药市场扩容势必推动医药中间体市场规模的持续扩展

   近年来我国医药中间体产量波动变化较大，2010-2012年医药中间产量连续下滑，而2012-2015年，我国化学制药中间体产量则从51.20万吨增长到67.64万吨。

   从2016年我国主要中间体产品的产量来看，2016年主要中间体中除了硫氰酸红霉素、D-7ACA、头孢曲松粗盐、左磷右胺盐、头孢呋辛酸和头孢唑啉酸产量增长，其它抗生素中间体产量都有不同程度下降。

CMO：Contract Manufacturing Organization指委托合同生产企业，就是说制药公司将生产环节外包给合作方。医药CMO行业的业务链一般是从专用医药原料开始。行业公司需采购基础化学原料并分类加工成专用医药原料，再加工逐渐形成原料药起始物料、cGMP中间体、原料药和制剂。目前各大跨国制药企业倾向与少数核心供应商建立长期战略合作伙伴关系，该行业内公司生存的好坏通过其合作伙伴基本一目了然。

CRO：Contract (Clinical) Research Organization指委托合同研究机构，制药公司将研究环节外包给合作方。目前该行业主要以定制生产、定制研发以及医药合同研究、销售为主要合作方式，不管是哪种方式，不论医药中间体产品是否为创新产品，评判企业的核心竞争力仍旧以研发技术为第一要素，侧面反映为公司的下游客户或者合作伙伴。

行业进入壁垒

①客户壁垒

医药行业为少数跨国制药企业所垄断。医药寡头在外包服务商的选择上非常谨慎，对新供应商的考察期普遍较长。医药CMO企业需要满足不同客户的沟通模式，并需要接受长时间的持续考核方能获得下游客户的信任，进而成为其核心供应商。

②技术壁垒

能否提供高技术附加值服务是医药外包服务企业的立身之本。医药CMO企业需要突破原路线的技术瓶颈或封锁并提供制药工艺优化路线，以有效降低药物生产成本。若无长时间、高成本的研发投入及技术储备，行业外企业很难真正进入本行业。

③人才壁垒

制药工艺的技术创新和产业化运营，需要一大批优秀的研发、生产管理人才和项目执行人员。CMO企业建立符合cGMP标准的行为模式，很难短时间内建立一支具有竞争力的研发生产精英团队。

④质量监管壁垒

FDA等药品监管机构的质量监管要求日益严格，没有通过审核的产品不能进入进口国市场。

⑤环保监管壁垒

工艺落后的制药企业将承担高额的治污成本和监管压力，以生产高污染、高耗能、低附加值产品（如青霉素、维生素等）为主的传统制药企业将面临加速淘汰。坚持工艺创新、开发绿色制药技术已成为医药CMO行业未来发展方向。

定制产品根据与客户合作的紧密程度，分为三个层次：

一是参与到客户的研发新药阶段，这需要公司研发中心具备较强的创新能力；

二是对客户的中试产品进行放大，满足大规模生产的工艺路线，这需要公司对产品的工程放大能力和对定制产品技术进行的后期持续工艺改进能力，从而满足产品规模生产的需要，持续不断的降低生产成本，提升产品的竞争能力；

三是对客户大生产阶段的产品进行工艺消化和改进，从而达到国外公司的质量标准。

行业特点

行业周期性：

医药CMO行业受下游医药行业整体需求的影响而波动，周期性与医药行业基本保持一致。这些影响分为外在因素和内在因素：

外在因素主要指宏观经济周期和新药上市审批周期，对创新药研发外包影响较大。FDA等药品监管机构对新药的审批节奏同样对本行业有一定影响，主要指新药审批的时间跨度和获批新药数量，当有利于制药公司时会加大医药外包服务的需求。

内在因素主要是创新药专利保护周期。创新药的专利保护一旦到期，制药企业将不得不面对仿制药的重大冲击，这将促使其将自有生产供应链进行外包以求降低生产成本，同时给医药CMO企业带来更多商业机会。

区域性及季节性特征：

1）区域性特征

有着高端技术壁垒的医药外包服务产业正逐渐向新兴国家进行转移，极少数优秀的中国医药CMO企业已形成与欧美传统优势CMO企业的对抗局面。

2）季节性特征

对于医药CMO企业来说，制药公司的预算管理、研发生产周期安排等因素会直接影响医药CMO企业各季度的收入。

医药CMO行业的技术要求较高，尤其体现在制药工艺的研发。制药工艺相关的知识产权是医药行业的重要组成部分。医药CMO企业还需要提供持续的工艺优化服务，在保证药品市场供应的同时帮助制药公司降低生产成本；在药物专利到期前后，医药CMO企业以创新的乃至颠覆性的技术改进生产工艺或突破专利壁垒，从而达到大幅度降低生产成本的目的。以上都要求医药CMO企业具备强大的技术储备和具有持续创新能力的研发团队。

从这点看，由于2013-2020年为专利药到期的高峰期，今后5年也必将是医药中间体行业发展的又一大机遇。

   在药物研发过程中，创新主体为了维护自身利益，在经研发获得新的药物实体分子后，通常会立即以马库什权利要求的形式，申请相关专利，即化合物的核心专利，以保护化合物分子，并在得到说明书支持的情况下，尽可能扩大权利要求的保护范围。但是，因为撰写失误或者研究不充分，化合物的核心专利有时会出现遗漏前药保护范围的问题。

前药介绍

药物经化学结构修饰得到的化合物，在体外没有活性，在生物体或人体内转化为原来的药物而发挥药效，称原来的药物(原药)为母体药物，结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药。由于部分药物实体分子可能存在药代动力学等问题，导致药效学实验结果不尽人意。研发人员为了提高成药性，通常会选择化学修饰、载体构建等多种手段改善实体分子的理化性质，其中前药修饰是最常见的修饰方法。

前药可分为载体前药和生物前体药物，通过前药设计，能够实现以下几个目的：①提高药物的选择性(靶向性)；②增加药物的稳定性；③延长药物的作用时间；④改善药物的吸收，提高生物利用度；⑤减小毒副作用；⑥改善药物的溶解性以及掩饰不适臭味等。前药设计本质是利用化学手段对原药进行结构衍生化，可以利用的化学反应包括酯化反应、酰化反应、偶氮反应等，其中酯化反应最为常见。

前药专利侵权问题

患者服用前药进行治疗，避免直接利用了母体药物，而是将前药经人体内吸收代谢分布等过程转化成母体药物进而发挥了疗效，那么，仿制药企业制备前药，是否会侵犯原研药企化合物核心专利的专利权，成为规避活性化合物的方法呢？

传统的专利侵权判断原则为全面覆盖原则，以权利要求为基准限定专利权的保护范围，只有当被控侵权的产品或者方法的技术特征与专利的权利要求所记载的全部技术特征一一对应并且相同，或被控侵权物的技术特征在包含专利的权利要求所记载的全部技术特征的基础上，还增加了一些其他技术特征，才会构成侵权。基于上述观点，从字面意义上看，前药因为分子式不同，并没有落入化合物核心专利的保护范围内。

除了全面覆盖原则，侵权判断过程中还会涉及到等同原则。等同原则起源于美国，如今已经被世界主要国家/地区普遍认同的等同原则是专利侵权判定中的一项重要原则，也是法院在判定专利侵权时适用最多的一个原则，有人说它是对全面覆盖原则的一种修正。所谓等同原则，是指被控侵权物的技术特征虽与专利的权利要求所记载的全部必要技术特征有所不同。但若该不同是非实质性的，前者只不过是以与后者基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域的普通技术人员无需经过创造性劳动就能够联想到的特征，即等同特征，则仍可认定存在侵权性质的行为。然而，一方面，等同原则判断标准难以统一。另一方面，由于前药能够明显提高化合物的药代动力学等性质，因此前药很可能因为获得了“预料不到的技术效果” 而无法适用于等同原则。

但是，从前药最终所发挥药效的角度来看，不管仿制药企业提供何种形式的前药，在患者体内最终发挥活性的分子，依然是化合物核心专利所保护的化学分子，如前药不属于侵权，又难免使得创新主体利益受损，与设立专利法鼓励发明创造的初衷不符。

对此，“间接侵权”制度，从某种程度上解决了上述问题。

专利间接侵权

目前我国《专利法》中没有关于专利间接侵权的明确规定。根据《中华人民共和国民法通则》130 条：“二人以上共同侵权造成他人损害的，应当承担连带责任。”，《关于贯彻执行〈中华人民共和国民法通则〉若干问题的意见(试行)》148 条：“教唆、帮助他人实施侵权行为的人，为共同侵权人，应当承担连带民事责任。”以及《侵权责任法》第 9 条：“教唆、帮助他人实施侵权行为的，应当与行为人承担连带责任。”作为判定专利间接侵权成立和追究侵权责任的法律依据。

江苏某化工企业主要生产酮康唑酯、活性酯以及乙酰基-γ-丁内酯等医药中间体。其生产废水含有小分子挥发性有机物、芳香族有机物、浓盐酸等，具有刺鼻气味，色度高（呈深褐色）、COD高、溶解性固含量高，属于难降解废水。根据该废水的水质特点及处理要求，采用铁炭微电解—Fenton—混凝沉淀—水解酸化—UASB—A/O工艺对其进行处理，经过12个月的稳定运行，出水水质达到GB 8978—1996《污水综合排放标准》的Ⅲ级标准，满足当地接管要求。

1 进水水质

该工程设计处理能力为320 t/d，其中生产废水约为80 t/d，车间冲洗水、生活污水约为240 t/d，其水质如表 1所示。

表 1 进水水质和排放标准

2 处理工艺

根据该生产废水的水质特点及处理要求，采用铁炭微电解—Fenton—混凝沉淀—水解酸化—UASB—A/O工艺处理该废水，工艺流程如图 1所示。

图 1 医药中间体生产废水处理工艺流程

3 主要构筑物3.1 铁炭反应塔

铁炭反应塔采用钢衬PP材质，处理水量为80 m3/d，设计尺寸D 2.0 m×4.0 m，有效水深3.5 m，水力停留时间3 h。内部装填6 m3新型铁炭微电解填料，该填料采用高温微孔活化技术生产，平均粒径在12~14 mm、堆积密度1.0~1.2 g/cm3、比表面积1.3 m2/g、孔隙率≥65%。由于该填料将微电解正负极材料及催化元素有机地结合到一起，使放电反应畅通无阻，避免了运行过程中填料钝化、板结等现象发生，同时设置pH在线监测仪和硫酸加药系统各1套。

3.2 Fenton氧化槽

Fenton氧化槽采用钢衬PP材质，处理水量为80 m3/d，设计尺寸3.0 m×2.5 m×3.5 m，有效水深3.0 m，水力停留时间5.5 h，设置双氧水加药系统1套。

3.3 混凝沉淀槽

混凝槽采用碳钢防腐，处理水量80 m3/d，设计尺寸2.5 m×1.5 m×3.0 m，有效水深2.5 m，q=1.48m3/（m2·h），设置PAM加药系统、液碱加药系统、pH在线监测仪各1套。

3.4 综合调节池

调节池采用半地下式钢砼结构，处理水量320 m3/d，设计尺寸5.4 m×4.7 m×3.5 m，有效水深4.0 m，水力停留时间5.5 h，池底设有穿孔管，起调节水质的作用，同时还可以去除部分污染物。

3.5 水解酸化池

调节池出水通过水泵进入水解酸化池。水解酸化池采用半地下式钢砼结构，2座并联，处理水量320 m3/d，设计尺寸5.55 m×4.55 m×7.5 m，有效水深7.0 m，水力停留时间26.5 h，设置潜水搅拌机2台，P=1.5 kW。

3.6 UASB反应器

水解酸化池出水通过水泵进入UASB反应器。UASB反应器采用碳钢材质，内部采用玻璃钢防腐，2座并联，处理水量320 m3/d，设计尺寸D 6.0 m×12.0 m，q=0.47 m3/（m2·h），有效水深8 m，水力停留时间34 h，设置三相分离器、布水系统和加热系统各2套。

3.7 兼氧池

UASB反应器出水通过水泵进入兼氧池。兼氧池采用半地下式钢砼结构，处理水量320 m3/d，设计尺寸7.55 m×3.85 m×5.5 m，有效水深5 m，水力停留时间11 h，在缺氧池底部设置隔膜曝气头，控制DO在0.1～0.5 mg/L〔1〕。

3.8 好氧池

兼氧池出水通过水泵进入好氧池。好氧池采用半地下式钢砼结构，2座串联，处理水量320 m3/d，设计尺寸9.55 m×3.45 m×5.5 m，有效水深4.8 m，水力停留时间22 h。罗茨风机2台供氧，1开1备，Q=5.56 m3/h，P=7.5 kW，在好氧池底部设置隔膜曝气头，气水比15∶1，控制DO在1.5～3.5 mg/L〔2〕，池内设置组合填料，以增加污泥浓度和生物量。

4 运行效果及讨论4.1 铁炭微电解—Fenton工艺运行效果

微电解又称内电解、零价铁法〔3〕，它是以铁为阳极，含碳物质为阴极，废水中的离子作为电解质，形成原电池，利用金属腐蚀原理对废水进行处理。其不但可以去除部分难降解有机物，还可以改变部分有机物的形态和结构，提高废水的可生化性〔4〕。向铁炭微电解反应出水中加入H2O2，使其与生成的Fe2+构成Fenton试剂，产生的·OH能迅速引发氧化链反应，最终将有机污染物分解为CO2和H2O。同时Fe2+被部分氧化成Fe3+，并以Fe（OH）3形式存在，新生Fe（OH）3具有絮凝作用，可以进一步降低废水的COD。在铁屑投加量为25 g/L、铁炭质量比为7∶1、pH为3、反应时间为4 h的条件下，铁炭微电解—Fenton工艺对COD的去除效果如图 2所示。

图 2 铁炭微电解—Fenton工艺的运行效果

　　由图 2可以看出，铁炭微电解—Fenton工艺对COD的去除率在15％左右，与文献〔5〕报道的20％比较接近，COD去除率不高主要是医药中间体生产废水成分复杂、难降解有机污染物浓度高的缘故。

4.2 水解酸化工艺运行效果

水解酸化池的主要目的是利用水解酸化菌将难降解有机物转化为易生物降解的小分子物质，提高废水的可生化性，故其对COD的去除是有限的。水解酸化工艺对COD的去除效果见图 3。

图 3 水解酸化工艺的运行效果

　　由图 3可以看出，水解酸化工艺对COD的去除率基本稳定在20 %左右，与文献〔6〕报道的10%～20%比较接近，出水COD约为2 800 mg/L。

4.3 UASB工艺运行效果

UASB反应器所用接种污泥取自当地化学工业园区污水处理厂的消化污泥。经过5个多月的调试运行，UASB反应器的污泥浓度达到设计要求，从UASB反应器底部取样口取泥观察，发现已形成大量颗粒化厌氧污泥，黑色，粒径在1～5 mm。运行温度为30 ℃时，UASB工艺对COD的去除效果如图 4所示。

图 4 UASB工艺的运行效果

　　由图 4可以看出，UASB工艺对COD的去除率基本稳定在30%左右，出水COD约为2 000 mg/L。

4.4 A/O工艺运行效果

A段缺氧池与O段生物接触氧化池的污泥接种量分别为反应器有效容积的1/4、1/10〔7〕。以UASB出水为菌种的营养来源，经过3个多月的调试运行，A池和O池的污泥浓度均达到设计要求。分别从A池和O池取泥观察，发现A池中存在大量黑色疏松的颗粒状污泥，O池中的填料表面附着较厚的淡黄色生物膜。A/O工艺对COD的去除率基本稳定在81%左右，出水COD约为380 mg/L。

5 投资及运行成本

该工程总投资160.0万元，其中土建费用78.7万元，设备购置费63.04万元，设计、安装和调试费15.13万元，税费3.13万元。冬季运行时，由于水温低需要补温，运行成本包括热源费、电费、药剂费、设备维修和折旧费以及职工工资等，约为3.3元/t；在不需要补温的季节，运行成本约为3.1元/t。

6 结论

（1）铁炭微电解—Fenton—混凝沉淀—水解酸化—UASB—A/O组合工艺对医药中间体生产废水的处理效果好，运行稳定。在高浓进水COD为15 000 mg/L、中浓进水COD在 1 200 mg/L左右的条件下，经过该工艺处理，出水COD稳定在380 mg/L左右，pH在6～9，出水水质达到GB 8978—1996的Ⅲ级标准要求。（2）经铁炭微电解工艺处理后废水B/C由0.15升到0.42，可生化性得到了显著提高。（3）在混凝沉淀工艺阶段，当PAC投加量为1 000mg/L、PAM投加量为0.8 mg/L、PAM的投加时间在PAC投加后的5 min时，混凝沉淀效果最佳。