Angew:通过可见光驱动的环张力增加构建环丁基硼酸酯

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   结构拥挤的环丁烷在药物化学领域具有广泛应用,例如具有毒性的天然产物paesslerin A和用于治疗稳定型心绞痛的药物ivabradine(伊伐布雷定)结构中均存在具有光活性的多取代或苯并环丁烷结构(Scheme 1a)。由于多取代环丁烷不仅在空间结构上高度拥挤,还具有非常高的环张力,这使得环丁烷的合成十分具有挑战性。经典的环丁烷合成方法包括[2+2]环加成反应、1,4-环化反应、环丙烷的环扩张反应等,而在常规条件下以缩环策略构建环丁烷骨架的报道非常少。从环张力非常小环戊烷进行缩环反应生成环丁烷需要克服显著的环张力,通常需要释放高能的副产物以驱动反应进行。最近,英国布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal教授基于课题组前期发展的烷基自由基对不饱和硼酸酯的加成反应——单电子氧化/1,2-金属盐重排策略,发展了一种可见光驱动的、在非常温和条件下进行的硼杂环戊烷的缩环反应,用于构建高度拥挤的多取代环丁烷及高张力的苯并环丁烷化合物(Scheme 1c),该反应具有非常优秀的立体选择性,作者通过理论计算的方法对反应的立体选择性来源进行了研究。相关内容发表在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201915409)上。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


运用课题组先前发展的锂化-硼化反应,作者从不同的烯基碘7出发,在叔丁基锂作用下生成硼杂环戊烷;随后在室温下向反应体系中加入吸电子基取代的烷基碘代物8的DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)溶液,并通过蓝光激发,能够以中等至优异的收率生成多取代的环丁烷衍生物6(Scheme 2)。反应能兼容多种官能团,包括吲哚、氰基、酰胺、砜基在内的取代基在反应过程中均不受影响。通过更换反应溶剂以及降低温度,作者对1,1,2-三取代环丁烷和1,1,2,2-四取代环丁烷进行了合成。在烷基迁移过程中,底物中原本具有的立体中心不受影响,而迁移过程中新生成的季碳中心也具有非常良好的立体选择性。反应能够以非常优秀的收率立体选择性地生成有光学活性的多取代环丁基硼酸酯,为这类化合物的合成提供了一种新方法。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在上述实验中,作者发现该方法能够克服环戊烷缩环过程中显著增加的环张力,因此作者设想能否通过该方法进一步合成具有更高环张力的苯并环丁烷化合物(Scheme 3)。由苯硼酸酯10出发,经锂化-硼化反应生成苯并硼杂环戊烷后,作者将溶剂更换为乙腈并向其中加入烷基碘,经蓝光激发后,反应能够以中等收率生成具有高环张力的苯并环丁基硼酸酯9


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


环丁基硼酸酯能进一步发生多种转化(Scheme 4)。通过氧化-内酯化,作者以定量收率得到了三环化合物11a;通过Zweifel烯化反应和 Matteson同系化反应,作者将碳硼键转化为碳碳键,进而分别得到了烯基化产物和烷基化产物11b11c;通过TBAF引发的脱硼反应,作者得到了还原产物11d。这些反应均证明了生成的环丁烷具有一定的稳定性


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者根据之前的工作提出了该反应的机理(Scheme 5a)。吸电子基取代的烷基碘代物首先在高能蓝光的激发下发生碳碘键均裂,生成亲电的烷基自由基12,其与硼杂环戊烷5发生加成得到阴离子自由基13。在自由基链增长过程中,13在烷基碘作用下发生单电子氧化生成两性离子中间体14,同时生成烷基自由基814发生1,2-金属盐重排缩环生成环丁基硼酸酯产物6。为了解释合成多取代环丁基硼酸酯时观察到的立体选择性,作者对反应中间体进行了计算。计算结果表明,该反应的立体选择性是在阴离子自由基中间体13和金属盐迁移过程中被锁定的。在构象13a′13l′中频哪醇与烷基取代基之间的gauche构象具有一定的位阻排斥效应,从而导致该构象能量上升。这种效应在苯并环丁基硼酸酯的生成中十分显著(ΔE = +2.7 kcal/mol),而在烷基环丁基硼酸酯的生成中影响较小(ΔE = +0.3kcal/mol)。因此作者推测,在烷基环丁基硼酸酯的生成中,其他效应(如锂盐溶剂簇与吸电子基团之间的相互作用)可能产生一定影响。作者做出该推论的证据是,与弱配位溶剂丙腈相比,底物在强配位溶剂四氢呋喃中反应时,生成产物的立体选择性明显降低(四氢呋喃2.4:1 vs 丙腈>20:1)。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


总结

英国布里斯托大学化学系的Varinder K. Aggarwal教授发展了一种可见光引发的,烷基自由基对不饱和硼酸酯的加成反应——单电子氧化/1,2-金属盐重排策略,用于构建高度拥挤的多取代环丁烷及高张力的苯并环丁烷化合物。该反应在非常温和的条件下克服了从环戊烷缩环生成环丁烷的高张力,反应具有广泛的官能团兼容性和非常优秀的立体选择性,为具有广泛生物活性的环丁烷衍生物的合成提供了一种新型的简便方法。



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