Ir催化手性苯酞类化合物的合成

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‍‍‍‍    苯酞结构在自然界中广泛存在,因具有广谱的生物活性,在药物分子设计中具有十分重要的应用。同时,苯酞类分子也是合成化学中用于Hauser-Kraus环化反应非常重要的合成砌块。尽管该类结构的合成已经取得了一些进展,然而原子经济性好且仅使用催化负载量催化剂发展的不对称过渡金属催化手性苯酞化合物合成的例子却非常少。常见的几类转化方法包括钌催化邻酮苯甲酸酯的不对称转移氢化反应、生物催化邻酮苯甲腈的还原反应以及分子内酮类化合物的氢酰基化反应。


美国德克萨斯大学奥斯汀分校Michael Krische教授团队致力于醇介导的碳-碳键偶联反应,他们想到基于邻芳基二甲醛的烯丙基化过程发展对映选择性催化苯酞合成的过程。最近,他们以(S)-Ir(III)-IV作为催化剂,报道了邻芳基二甲醛在氧化还原中性的条件下发生分子内的不对称烯丙基化,高对映选择性地构建了手性苯酞结构,相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 邻芳基二甲醛的不对称烯丙基化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者设想的催化反应过程如下,亲核性的烯丙基Ir(III)物种与邻芳基二甲醛中的醛基作用,形成相应缩醛配位的Ir(III)中间体,随后发生氢化Ir物种的去质子化、醋酸烯丙酯的离子化重新形成烯丙基Ir(III)物种,完成催化循环。他们以邻苯二甲醛1a与醋酸烯丙酯2a作为模板底物对反应条件进行筛选,首先选择Cs2CO3作为碱,考察催化剂(S)-Ir(III)-I - (S)-Ir(III)-VI的催化效果,催化剂(S)-Ir(III)-II、(S)-Ir(III)-V和(S)-Ir(III)-VI表现出较好的催化活性。随后作者在反应体系中加入化学计量的水,产率和对映选择性都得到了大幅度的提高,最终权衡产率和对映选择性,催化剂(S)-Ir(III)-VI脱颖而出。作者随后考察了无机碱和反应物的浓度对结果的影响,最终得出最佳的反应条件是:(S)-Ir(III)-VI作为催化剂,K2CO3作为碱,体系中加入化学计量的水,反应物浓度为0.2 M。

图2. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者首先固定醋酸烯丙酯2a,考察不同取代基修饰的邻芳基二甲醛对反应结果的影响。苯环上含有给电子取代基时反应可以顺利地进行,产物的产率和对映选择性都非常出色。而吸电子取代基修饰的底物,如4,5-二氯邻苯二甲醛参与反应时,产物3e的产率和对映选择性都出现了小幅度下降。

图3. 邻芳基二甲醛底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者随后固定邻苯二甲醛1a,考察不同取代基修饰的醋酸烯丙酯对反应的影响。不管R取代基是位阻小的甲基取代基,还是位阻大的三甲基硅基取代基,反应都能取得非常理想的产率、对映选择性和非对映选择性。此外,作者也考察了R为芳基取代基的情况,总体来讲,给电子取代基修饰的底物参与反应时对映选择性较好,产物3l的绝对及相对构型还通过X射线单晶衍射分析进行确定。

图4. 醋酸烯丙酯底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


以上底物适用性的考察均使用对称的邻芳基二甲醛,作者接下来考察了非对称的邻芳基二甲醛参与反应时的区域选择性。4-取代的邻苯二甲醛作为底物时区域选择性较差,但是两种产物的对映选择性依然十分优秀。而当使用邻位甲氧基取代的邻苯二甲醛1j1k作为底物时,产物的区域选择性得到了显著的提高。

图5. 非对称邻芳基二甲醛底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者还将反应得到的产物3t用于苯酞类天然产物ent-spirolaxine methyl ether与CJ-12,954的合成,由此也体现了该反应的实用性。

图6. 天然产物ent-spirolaxine methyl ether与CJ-12,954的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


Michael Krische教授报道了Ir(III)催化剂参与的邻芳基二甲醛在氧化还原中性的条件下发生分子内的不对称烯丙基化反应,高对映选择性地得到手性的苯酞类化合物。该反应具有良好的底物适用性,立体选择性也非常优秀。此外,合成的产物还可作为有用的苯酞类合成砌块,进一步用于天然产物ent-spirolaxine methyl ether与CJ-12,954的合成。


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