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的催化，对映选择性迈克尔反应包括用在手性，非外消旋的催化剂（无论是金属配合物或有机催化剂）的存在下，缺电子烯烃的亲核试剂的组合。将亲核试剂加入到亲电子烯烃的β-碳中产生至少一个新的立体中心。
介绍
迈克尔反应包括向缺电子烯烃（方程1）的β-碳添加稳定的碳亲核试剂（即烯醇化物或烯醇化物等价物）。[2] [3]质子化或用亲电试剂处理将得到的稳定的阴离子转化为其中烯基碳带有两个新键的产物。本文介绍了仅形成一个碳 - 碳键（在β-碳上）的反应; 相关的有机反应章节中介绍了贫电子烯烃的邻位双功能化。[4]该反应可在亲核碳或亲电子试剂的α-或β-碳上建立立体中心。催化的对映选择性迈克尔反应包括手性非外消旋催化剂，其选择性地促进单一对映体产物的形成。
（1）
在迈克尔反应中，亲核试剂可以通过用碱处理亲核试剂如酮，丙二酸或硝基烷烃而产生，或者可以预先制备为烯氧基硅烷。前者用于直接迈克尔反应，而后者是Mukaiyama-Michael反应中的亲核物质。这些反应的催化对映选择性变体使用金属络合物，路易斯酸或手性非外消旋形式的有机物质作为催化剂。已经开发了多种用于对映选择性迈克尔反应的催化剂，但是对于给定的一对基底选择的催化剂强烈地取决于基底结构。通常，催化剂通过在碳 - 碳键形成步骤中阻断前手性亲核试剂和/或亲电试剂的一个面来强制选择性，
机制与立体化学
立体选择性的类型
对映选择性迈克尔反应可根据亲核试剂和亲电子试剂的前效性进行分类。[5] [6]这种分类很重要，因为在反应中设定的立体中心数量及其在产物中的位置决定了催化剂必须参与的立体分离的类型（方程式2）。
（2）
如果反应仅建立一个立体中心（即，如果只有一个底物是前手性的），则手性催化剂必须仅控制亲核试剂或亲电子试剂的面部选择性，这取决于两者中的哪一个是前手性的。如果两种底物都是前手性的，则催化剂必须控制亲核试剂和亲电子试剂的面部选择性，从而表现出简单的非对映选择性。在后一种情况下，催化剂引起的选择性可能与非催化反应中观察到的“天然”非对映选择性相反。
流行机制
金属或路易斯酸催化
在金属催化的直接迈克尔反应中，亲核试剂（通过高度酸性的亲核试剂如1,3-二羰基化合物或硝基烷烃的去质子化产生）与手性金属配合物配位，形成中间体，其中亲核碳的面是异位（方程式3）。亲电试剂选择性地接近该中间体的更易接近的面，这导致形成对映体富集形式的稳定的阴离子。然后发生质子转移和亲核试剂分子的产物交换。[7]
（3）
Mukaiyama-Michael反应涉及使用预先由羰基化合物制备的烯氧基硅烷亲核试剂。亲电试剂与路易斯酸性催化剂配位，促进相对弱的烯氧基硅烷亲核试剂的加成并阻断亲电试剂的一个面（方程式4）。[8]还观察到了异 - Diels-Alder机制，其中亲电试剂充当二烯，亲核试剂充当亲二烯体。[9]
（4）
有机催化
与上述金属或路易斯酸催化的迈克尔反应相反，有机催化反应通常涉及在催化剂和一种底物之间形成共价键。亲核物质的活化包括由手性胺催化剂和羰基化合物形成烯胺。亲电子试剂的活化包括由手性胺催化剂和α，β-不饱和羰基化合物形成亚胺离子。
对涉及烯胺活化的反应的研究已经证明，该机理的第一个不可逆步骤不是碳 - 碳键形成，而是在加入步骤后形成的取代的烯胺的质子化（方程式5）。[10]其结果是，立体选择性取决于非对映体的烯胺的质子化的相对速率。
（5）
由α，β-不饱和醛和手性胺形成的亚胺离子比起始醛更亲电。因此，胺可用作某些类型的迈克尔反应中的亲电子活化催化剂。在共轭亚胺离子的β位上的亲核加成得到烯胺，其经历水解形成产物并再生胺催化剂（方程式6）。[11]
（6）
与亲核试剂和/或亲电子试剂形成氢键的有机分子也可以作为迈克尔反应的有机催化剂。在这种背景下，Thioureas已成为特权结构。在方程式中所示的示例中。如图7所示，侧胺基质使去核蛋白质去质子化。在立体测定过渡态中，亲核试剂和催化剂之间的两个氢键和亲电试剂中的硝基与铵基之间的二次相互作用导致强烈的面部辨别。[12]
（7）
范围和限制
催化对映选择性迈克尔反应的配位络合物可以是单金属或多金属的。在单金属催化剂中，钌酰胺配合物1对于将乙酰乙酸乙酯或丙二酸酯加成到环状烯酮中是有效的（方程式8）。[13]稀土元素的配合物也已成功使用。[14]
（8）
用于迈克尔反应的异双金属催化剂的最有用的实例之一含有被萘氧化物配体和碱金属阳离子包围的稀土金属。该催化剂促进硝基甲烷，β-酮酸酯或丙二酸酯加成到环状或非环状烯酮中。特别是，它催化β-酮酸酯加成到甲基乙烯基酮（方程9）。[15]
（9）
其中烯氧基硅烷用作亲核试剂的Mukaiyama-Michael反应最常由金属络合物催化。铜（II） - 双恶唑啉催化剂族在该反应中表现出宽的底物范围，但是只有N-新苯并唑烷酮可用作亲电子试剂，因为亲电试剂与催化剂的双齿配位是必要的（方程10）。[16]
（10）
因为烯胺是相对较弱的亲核试剂，通过烯胺活化进行的有机催化的迈克尔反应仅限于非常强的亲电试剂，例如硝基烯烃。三肽催化剂3包括参与烯胺形成的脯氨酸残基和被认为与亲电试剂中的硝基结合的末端羧基（方程11）。[17]
（11）
α，β-不饱和醛是路易斯酸性金属配合物催化的迈克尔反应中有问题的亲电子试剂。然而，亚胺鎓活化提供了一种有吸引力的替代方案，既原子经济又操作简单。甲硅烷基脯氨醇催化剂如4有效地控制中间体亚胺离子几何形状并阻挡其一个面（方程12）。[18]只有高度酸性pronucleophiles（1,3-二羰基化合物或硝基烷烃）可以由于用于形成亚胺离子所需的中性或弱酸性条件下使用。
（12）
与亲电子试剂形成氢键的有机分子可通过降低其LUMO来催化共轭加成。双功能硫脲以这种方式操作并表现出广泛的底物范围。[19]后来开发出刚性的squaramide催化剂，并表现出更优化的NH基团取向，以便与迈克尔受体形成氢键。催化剂5包括另外的碱性位点并在短的反应时间内催化1,3-二酮与硝基烯烃的反应，具有良好的收率和高的对映选择性（方程13）。[20]
（13）
手性铵或鏻盐已用作对映选择性迈克尔反应中的相转移催化剂。在亲核试剂在水相中去质子化后，离子配对和向有机相的迁移导致添加到有机可溶的亲电子试剂中。该方法受到亲核试剂在水相中产生的要求的限制，因为不能使用比氢氧化物更强的碱。甘氨酸 - 二苯甲酮亚胺（最常见的原核亲核试剂）在相转移条件下在手性铵催化剂6存在下与多种迈克尔受体有效反应（方程14）。[21]
（14）
双官能催化剂如5通常包括参与催化的碱性基团。然而，手性布朗斯台德碱本身已被用作迈克尔反应的对映选择性催化剂。生物碱基催化剂7催化1,3-二酮与炔酮的反应（方程式7）。[22]该反应得到的（混合物ë）（和Ž）异构体，将其转化几乎完全的（ë）异构体经由处理用三苯基膦。
（15）
合成应用
可用于对映选择性迈克尔反应的催化剂的极端多样性导致该反应的应用作为许多天然产物合成中的关键步骤。通常，该反应用于在早期阶段设定立体中心，其在整个合成的剩余部分中保持。例如，在合成（ - ） - bitungolide F（细胞毒性聚酮化合物（方程16））期间，烯胺催化应用于丙醛和甲基乙烯基酮之间的对映选择性迈克尔反应。[23]
（16）
据报道，（S） - 华法林的合成使用在亚胺离子催化下的催化，对映选择性迈克尔反应作为关键步骤（方程式17）。[24]尽管反应表现出中等的对映选择性，从丙酮/水中重结晶增加的（纯度小号） -对映体以大于99.9％。此外，（R） - 华法林的合成可以通过简单地改变催化剂的绝对构型来实现。
（17）
与其他方法的比较
构建1,5-二羰基化合物的替代方法非常有限，特别是如果需要非外消旋形式的手性产物。例如，环戊烯的臭氧分解是一种可能性，但起始材料必须已经是对映体纯的（方程式18）。[25]
（18）
使用手性助剂的迈克尔反应是对映选择性催化的替代方案，尽管需要安装和除去辅助剂的额外步骤，并且必须使用化学计算量的手性助剂。衍生自Evans恶唑烷酮的酰胺烯醇化物与迈克尔受体反应，具有高的非对映选择性和良好的收率（方程式19）。[26]亲电通常必须在β位未被取代和亲核试剂不限于羧酸衍生物。
（19）
当酮或醛是所需的迈克尔供体时，SAMP / RAMP肼[27]或α-甲基苄胺[28]可用作手性助剂。后者是一种有吸引力的选择，因为通过简单的水解除去了助剂（方程式20）。
（20）
实验条件和程序
典型条件
金属配合物催化的迈克尔反应通常需要使用惰性气氛和干燥溶剂。另一方面，有机催化反应通常在露天用试剂级溶剂进行。尽管氢键催化剂的用量略低于烯胺和亚胺鎓催化剂，但催化剂负载量在有机催化反应中通常较高。重要的是，通过亲电试剂的亚胺活化进行的反应需要布朗斯台德酸助催化剂。相转移催化下的迈克尔反应通常包括由碱的水溶液和亲核试剂，亲电子试剂和催化剂的有机溶液制备两相混合物。
示例程序[29]
（21）
将丙醛（10mmol，0.75mL，10当量）加入到反式 -β-硝基苯乙烯（1.0mmol，154mg，1.0当量）和（S）-2- [二苯基（三甲基甲硅烷氧基）甲基]吡咯烷（0.1mmol）的溶液中。在0℃下，在己烷（1.0mL）中，34mg，0.10当量）。将混合物在0℃下搅拌5小时后，通过加入1N HCl 水溶液（2.0mL）淬灭反应。将混合物用EtOAc（3×5mL）萃取，将合并的有机相干燥（Na 2 SO 4）并浓缩，并将残余物通过制备型TLC（CHCl 3）纯化，得到标题化合物（0.85mmol，183）。 mg，85％，syn 94.0：6.0 er，anti 99.5：0.5 er），为透明油状物：t R（2R，3S）19.7min（主要），t R（2S，3R）14.5min（次要）（Daicel Chiralcel-ODH，己烷/ i -PrOH，10：1,1.0mL / min， 254nm）。剩余的分析数据匹配先前公布的[30] ：1 H核磁共振（CDCl 3，500 MHz）的δ9.72（d，Ĵ = 1.5赫兹，1H），7.36-7.29（M，3H），7.17-7.16（M， 2H），4.80（dd，J = 12.9,5.5 Hz，1H），4.69（dd，J = 12.9,9.2 Hz，1H），3.81（ddd，J = 9.2,9.2,5.5 Hz，1H），2.80-2.75 （m，1H），1.01（d，J = 7.4Hz，3H）;13 C NMR（CDCL 3，125兆赫）δ202.2，136.5，129.1，128.1，128.0，78.1，48.4，44.0，12.1; HRMS（m / z）：[M + H] + C 11 H 13 NO 3的计算值，207.0817;实测值：207.0817。发现，207.0812。肛门。C 11 H 13 NO 3的计算值：C，63.76;实测值：C，63.76。H，6.32; N，6.76。实测值：C，63.42; H，6.27; N，6.43。
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