选择性钯催化炔烃羰基化：

1,4-二羧酸二酯的原子经济合成

1,4-二羧酸代表了有机合成和生物化学的有趣结构基序，具有较重要的意义，然而，与其他（单）羧酸相比，难以合成，具有较重要的研究价值。本文首次设计并合成了一类带有吡啶取代基的新型二膦配体，得到钯的L1配合物，用于各种芳族和脂族炔的化学和区域选择性二烷氧基羰基化，以较高的产率和选择性生成1,4-二羧酸二酯。经过研究表明，通过将配体从L1转换为L3或L9以产生α，β-不饱和酯，可以控制炔烃羰基化的化学和区域选择性。

前人的工作

图1. 通过烯烃或炔烃的烷氧基羰基化反应选择性合成1,4-二羧酸二酯

通常，烯烃的氧化烷氧基羰基化构成了从容易获得的底物合成这些化合物的简单方法（如图1a所示）。然而，该方法具有低原子经济性，使用（过量）化学计量的氧化剂和相对高的钯催化剂负载。或者，1,4-二羧酸酯可以通过炔烃的二烷氧基羰基化合成。尽管这种更有原子效率的途径具有内在优势，但几乎没有探索过炔烃的二羰基化。在这方面，Chatani及其同事报道了Rh催化螯合辅助的内部炔烃烷氧基羰基化（图1b所示）。然而，这种转化需要特殊的醇吡啶-2-基 - 甲醇。由Alper、Drent等人报道的钯催化的末端炔烃的烷氧基羰基化，主要提供α-取代的丙烯酸酯。最近，Cole-Hamilton及其同事报道了苯乙炔的烷氧基羰基化具有不寻常的线性区域选择性，并利用1,2-双（二叔丁基膦基甲基）苯从脂肪族末端炔烃形成α，ω-二酯作为配体。原则上，支链和直链α，β-不饱和酯都可以进一步转化为二羧酸盐。然而，据我们所知，至今没有催化方案，虽然有几个催化剂被报道用于苯乙炔，但是即使从激活炔进行反应收率也较低（19％）（如图1c所示）。这种多米诺方法的关键是钯催化剂对底物炔烃和原位生成的烯烃的烷氧基羰基化反应的活性。更具体地说，关键的挑战是空间位阻的内烯烃中间体的转化。另一个问题是在两个羰基化步骤中控制区域选择性。因此，需要开发更具活性的催化剂用于炔烃的1,2-二烷氧基羰基化。进而本文提出新型催化剂的设计和应用（如图1d所示）。

结果与讨论

图2.在L1存在下Pd催化的炔烃1,2-二羰基化的催化循环

本文提出了新的钯催化炔烃的1,2-二羰基化反应在L1存在下的催化循环（如图2所示）。最初，稳定的Pd（II）催化剂前体在过量磷化氢配体的存在下被原位还原为Pd（0）物种A。下一步是络合物A的质子化以提供活性钯氢化物物种A。很可能，质子在膦配体上与吡啶环的N原子平衡，并直接与钯中心结合。随后，碳-碳三键与金属中心的π-配位，随后将炔烃插入钯氢键中，得到链烯基钯中间体B和E。这些区域异构体经过共插入得到酰基钯物种C和F。通过过渡态D和G对中间体C和F进行N-助分解，分别提供支链和线性α、β-不饱和酯3a和4a，并再生活性钯氢化物物种，以完成周期I和II。在L1的存在下，3a再次与钯氢化物物种进行配位，并选择性地插入末端双键，得到中间H，其经历另一个CO插入过程以提供酰基钯物种I。另一方面，内烯烃4a是最不活泼的烯烃，也与A配位，接着选择性地插入钯氢键中，提供钯中间体K。在CO插入后，形成钯络合物L，并再次进行N-助甲烷分解产生2A，并将活性氢化物络合物A再生到结束周期IV。

本文首先使用Pd（acac）2 / L1 / PTSA（1.0 / 4.0 / 16.0mol％）作为催化剂研究了不同末端炔烃的新型二烷氧基羰基化。 如图3和图4所示，各种末端炔烃，包括带有一系列官能团的芳族和脂族炔烃，以化学选择性（75/25→99/1）达到极好的收率（63-98％）转化为相应的1,4-二羧酸二酯。

图3. Pd催化的芳族炔烃的二烷氧基羰基化：底物范围

图4.Pd催化脂肪族炔烃的二烷氧基羰基化：底物范围

随后研究了在该配体存在下几种底物的羰基化反应（图5）。还研究了该线性烷氧基羰基化的范围，结果总结在图6中。

图5. 支链选择性Pd催化的炔烃烷氧基羰基化：底物范围

图6. 线性选择性Pd催化的炔烃烷氧基羰基化：底物范围

结论

总之，本文开发了第一个钯催化的末端炔烃1,2-二羰基化。该方法允许合成各种1,4-二羧酸二酯。这种转化成功的关键是用到带有叔丁基吡啶磷单元的新配体L1。此外，通过简单地将配体从L1改变为L3或L9，可以控制炔烃羰基化的化学和区域选择性，得到α，β-不饱和酯。

Reference：Jiawang Liu, Kaiwu Dong, Robert Franke et al. Selective Palladium-Catalyzed Carbonylation of Alkynes: AnAtom-Economic Synthesis of 1,2-Dicarboxylic Acid Diesters. Journal of the American Chemical Society, 2018.

本文研究成果发表在Journal of the American Chemical Society，第一作者为Jiawang Liu，通讯作者为Robert Franke。