N-羟基酰亚胺衍生物作为定点C(sp3)-H键官能化反应的新型有机催化剂

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众所周知,未活化的C(sp3)-H键的功能化是有机化学中最重要的化学转化之一,因为它具有极大的潜力来简化合成序列并为多种有机分子添加功能。但是,由于C(sp3)-H键的高能使其对许多试剂和催化剂呈惰性,因此这种转变仍然具有挑战性。先前尝试通过金属介导或游离反应转化此类键的尝试通常导致收率低或选择性低,从而降低了这些方法的实际适用性。N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)是一种无金属的N-羟基酰亚胺衍生物,它的衍生物,比如N,N'-二羟基邻苯二甲酰亚胺(NDHPI),N-羟基糖精(NHS)和N,N’,N”-三羟基异氰尿酸(THICA)是众所周知的有机自由基催化剂,可以转化各种未活化的C(sp3)-H键变成相应的C(sp3)-X,C(sp3)-C,C(sp3)-O,和C(sp3)-N键(方案1a)。此外,几个手性NHPI衍生物已被报道在对映选择性氧化自由基(方案1b)中。然而,在不存在或存在导向基团的情况下,对于未活化的C(sp3)-H键的位点选择性官能化的N-氧基型有机自由基催化剂/试剂的例子仍然很少。近日,京都大学的Keiji Maruoka团队通过新设计具有可预测的位点选择性的碗状N-羟基亚胺基衍生物,报告了未活化的C(sp3)-H键的位点选择性胺化反应。

方案1

首先,作者用1-环己基-4-乙苯(7a)与偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.10 mmol)在1,2-二氯乙烷(0.15M)中,在NHPI(5mol%)存在下,在80℃下反应120h,几乎定量地得到了8a和9a的混合物,比例为53:47(entry1)。用N-羟基-3,4-二苯基马来酰亚胺(1),N-羟基-3,4-二(1-萘基)马来酰亚胺(4)或N-羟基-3,4-二( 2-苯基苯基)马来酰亚胺(2)在其他相同条件下提供8a和9a的混合物的比例分别为53:47、48:52和51:49(entry 2-4)。相反,使用N-羟基-3,4-二(2-(4- 叔丁基)苯基苯基)马来酰亚胺(5 a)和N-羟基-3,4-二(2-(4-苯基))苯基苯基)马来酰亚胺(5 b)将位阻较少的C(sp3)-H键的位点选择性分别提高到68:32和72:28(entry 5和6)。N-羟基-3,4-双(2-(3,5- 二叔丁基)苯基苯基)马来酰亚胺(3 a)观察到最佳的催化性能,这导致了接近完美的位点选择性(entry 7)。N羟基3,4-双(2-(3,5-二苯基)苯基苯基)马来酰亚胺(3 b)产生的位点选择性(entry 8)略低于3 a。相反,空间受阻的NHPI衍生物6几乎没有位点选择性(entry9)。溶剂的选择对于反应的成功也非常重要。1,1,2,2-四氯乙烷和四氯化碳等多卤代溶剂具有出色的位点选择性(8a:9a,100:0)。但是,其它溶剂,例如乙酸叔丁酯,乙腈,DMSO,氯苯和庚烷的效力较低(64:36至85:15),这意味着使用这些溶剂时联苯部分可能发生构象变化。

与之形成鲜明对比的是,在3 a存在下,含有空间相似环己基和异丙基取代基的1-环己基-4-异丙基苯底物7b与DEAD(0.10 mmol)在1,2-二氯乙烷(0.15M 5 mol%)在80℃下120小时,得到的混合物8b和9b的比率为90:10(entry 11)。为了获得更高的位点选择性,制备了更受空间阻碍的N-羟基酰亚胺衍生物3c,并用作7 b在1,1,2,2-四氯乙烷中反应的催化剂。尽管反应进行缓慢,但得到的混合物为8b和9b的比例为95:5(entry 12)。最后,L-薄荷基N-羟基酰亚胺催化剂3 d表现出完美的位点选择性(entry 13)。

确定最佳条件后,作者开始考察底物范围,在催化剂3a存在下,乙基和3-戊基取代的苯10的反应几乎完全提供了所需的异构体11。当使用催化剂3c或3d时,在当使用碗形催化剂3c或3d用于乙苯衍生物18、20和22的反应时,甚至实现了对位置选择性的更远程控制,这些催化剂在对位处具有不同的b,b-二取代烷基。使用过量底物(6.0当量)进行18和22的反应分别提高了19和23的产率(条目18和26与条目17和25相比;也参见条目13与条目12)。底物24和26在乙苯对位含有b(叔烷基)乙基,在使用碗状催化剂3d时表现出高的选择性。值得注意的是,使用3 c时,甚至1-乙基-4-己基苯(28)也显示出一定的位点选择性。当使用3 a或3 c时,1- 环己基-3-乙基苯(30)和1-环己基-4-甲基苯(32)表现出极好的至高位点选择性。这种方法对于存在3 d的 1-苯基四氢萘(34)也很好。

方案2

如方案3所示,雌酮3-甲基醚(36)的成功位点选择性官能化证明了这种方法的合成效用。

方案3

本方法也适用于两种不同底物38和39的同时分子间位点选择性胺化(方案4)。

DOI:10.1002/anie.202003982




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