金属钯催化的苯并异噁唑不对称烯丙基环化去芳构化反应

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  • 利用三乙基硼活化含氮芳杂环底物的方法,游书力课题组首次实现了金属钯催化苯并异噁唑的 [4+3] 环化去芳构化反应,高非对映选择性地得到氮杂桥环产物。


  • 通过手性 PHOX 配体的引入,还能够实现苯并异噁唑高对映选择性的去芳构化反应。


  • 通过核磁实验成功观察到了硼烷与苯并异噁唑生成的络合物,进一步证实了三乙基硼在该反应中的重要作用。


背景介绍


催化不对称去芳构化反应(CADA)能够一步将平面芳香化合物立体选择性地转化为复杂三维结构分子,是一类非常有用的合成方法学(Angew. Chem. Int. Ed. 201251, 12662-12686; Chem 20161, 830-857)。至今,利用不同的反应策略已经实现了多种芳香化合物的不对称去芳构化,包括吲哚、吡咯、苯酚、萘酚、吡啶类、喹啉等。然而,仍然有一些常见的芳香化合物,由于去芳构化能垒高,或者是反应体系的兼容性较差,其不对称去芳构化反应很难发生。


2,1-苯并异噁唑类化合物是一类合成简单、商业易得的芳香化合物,是合成很多生物活性分子的重要原料。由于这类芳香化合物中存在着不稳定的氮氧单键,且裸露的氮原子配位性强,在过渡金属催化的反应中常发生氮氧键断裂开环,所以苯并异噁唑类底物常被用作胺化试剂或发生扩环反应得到其他芳香杂环化合物(图 1a 和 1b)(Org. Lett. 201618, 3030-3033; Angew. Chem. Int. Ed. 201655, 8696-8700; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 6935-6939; J. Am. Chem. Soc. 2019141, 98-103


然而苯并异噁唑的催化不对称去芳构化反应未见报道,消旋反应也仅有两例。2017 年,兰州大学罗永春小组利用三氟甲磺酸钪作为 Lewis 酸催化 [4+3] 环加成反应,首次实现了苯并异噁唑的去芳构化反应(图 1c)(Chem. Commun. 201753, 8521-8524)。今年,国立清华大学的刘瑞雄小组利用金催化分子内烯炔环化反应产生环丙基卡宾,与苯并异噁唑发生 [4+3] 环加成反应实现其去芳构化(图 1c)(Chem. Sci. 201910, 1201-1206)。由于苯并异噁唑的环加成去芳构化反应能够高效地合成一些重要生物活性分子的核心骨架,因此发展更多反应方法学来实现苯并异噁唑的去芳构化,尤其是催化不对称反应,将具有非常重要的意义。


▲ 图1.文献中对苯并异噁唑反应性的探索


研究出发点


游书力课题组长期致力于催化不对称去芳构化反应方法学的发展及应用。结合前期在钯催化不对称 [3+2] 环加成去芳构化反应的工作(Chem 20173, 428-436; Angew. Chem. Int. Ed. 201857, 2134-2138),我们希望与钯催化产生的 1,3-偶极子发生环加成反应的方式来实现苯并异噁唑的去芳构化,从而一步构建氮杂桥环产物。然而,要实现该反应,需要将苯并异噁唑转化为较好的亲电试剂。我们发现,利用三乙基硼可以实现对苯并异噁唑的活化,在金属钯的催化下,能够以优秀的非对映选择性控制实现苯并异噁唑与烯基环丙烷(VCP)的 [4+3]环加成去芳构化,而当使用手性 PHOX 配体时,反应还能取得优秀的对映选择性控制。该方法学的发展为该类手性氮杂桥环化合物的不对称合成提供了新的合成思路。


图文解析


我们选用商业可得的 2,1-苯并异噁唑以及消旋的 VCP 作为模型底物,使用 Pd2dba和 PHOX 配体组成催化剂,在 1 当量的碳酸铯条件下,以甲苯作为溶剂,室温下反应,然而反应并不能发生。当添加 50 mol % 三乙基硼时,反应便可以顺利进行,并以良好的收率和优秀的非对映选择性得到了目标桥环产物,但反应的对映选择性控制只能达到中等。通过对配体的筛选和反应条件的进一步考察,最终获得了不对称反应的最优条件,即 5 mol % [Pd(ƞ3-C3H5)Cl]作为钯源,15 mol % L5 为配体, 50  mol % Et3B 为活化试剂, 1 当量 Cs2CO为碱添加剂,在 t-BuOMe 中 50 oC 下进行反应。


接着我们对消旋反应及不对称催化反应均进行了底物范围的考察。使用非手性的 PHOX 配体 L8 进行的消旋反应中,底物无论是带有给电子的甲基,还是吸电子的酯基、卤素、三氟甲基甚至硝基,反应均能顺利进行,并取得优秀的非对映选择性,分离产率最高可以达到 95 %(图 2)。同样的,不对称催化反应也有类似的底物适用性,均能以中等的收率和良好到优秀的对映选择性(81-98 % ee)得到单一非对映异构体产物(图 3)。这些手性的桥环产物可以通过简单的还原反应及亲核加成反应转化成更加有用的手性七元环产物以及含有多个易转化官能团的开环产物(图 4)。


▲ 图2.钯催化苯并异噁唑 [4+3] 环加成去芳构化反应


▲图3.不对称 [4+3] 环加成去芳构化反应


▲ 图4. 产物的转化


值得注意的是,不对称反应的收率只能达到中等,我们通过控制实验发现苯并异噁唑底物在反应条件下并不稳定,会发生氮氧键断裂开环转变为未知副产物(图 5)。而三乙基硼和碳酸铯在反应体系中都是必须的。利用 1HNMR 和 11BNMR,我们可以监测到苯并异噁唑底物与三乙基硼络合的中间体,进一步支持了三乙基硼对苯并异噁唑的活化作用。


▲ 图5. 控制实验


于是我们提出反应的可能催化循环(图6):首先零价钯催化剂与烯基环丙烷配位,发生氧化加成开环,形成偶极中间体 A,而三乙基硼与苯并异噁唑配位形成中间体 B,A 对 B 发生共轭加成去芳构化生成中间体 C,随后发生分子内烯丙基取代关环得到目标产物和零价钯催化剂,完成催化循环。


▲ 图6. 反应的可能催化循环


总结与展望


游书力课题组利用金属钯催化的 [4+3] 环加成反应成功实现了苯并异噁唑的去芳构化反应。使用简单易得的钯催化剂,反应在室温下能够取得优秀的收率和非对映选择性。当使用手性配体时,反应也能够取得优秀的对映选择性。反应中硼烷对苯并异噁唑底物的活化起到了关键的作用,并通过核磁实验进行了验证。这一新方法能够高效高选择性构建手性氮杂桥环分子,并能够进行后续不同的转化,为多种骨架分子的合成提供了新的合成思路。


心得与体会


这个工作中最主要的创新点在于使用三乙基硼作为苯并异噁唑的活化试剂。这一想法也是在长期的文献查阅以及课题实践中产生的。当然,实验过程中对反应条件的优化也花了大量时间和精力,这时候也需要特别的细致,因为在反应探索中,我们并不了解每一个细节对反应影响,所以需要将每一个可能的影响因素都考虑到。在这里要特别感谢游书力老师对我学习和工作的耐心指导和大力支持,也要感谢课题组成员及文章共同作者谢佳豪和翁悦成对我的无私帮助。


▲第一作者:程强;通讯作者:游书力;DOI10.1002/anie.201901251   

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