Angew. Chem. :莲花烷类生物碱全合成的新策略:分子内PEDA反应

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莲花烷类生物碱主要从千金藤属药用植物中分离得到。迄今为止,已发现和鉴定超过40个该类生物碱。研究表明这些生物碱具有抗病毒、抗菌等生物活性,为药物发现提供机会。这类生物碱的核心骨架含有氮杂[4.4.3]螺桨烷结构(图1A, II)。昆明植物研究所陈纪军课题组从细圆藤(Pericampylus glaucus)中分离得到了高氧化态莲花烷生物碱periglaucines A–C (图1B, 1–3),并发现这些化合物具有良好的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性。从结构上看, 1–5结构中含有四氢呋喃环核心结构(图1A, III),多个连续手性中心,包括季碳中心(C8、C13和C14)。



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图1. 代表性莲花烷类生物碱及periglaucine C的合成策略分析

含有季碳的氢化菲环结构是多类萜类、甾体及相关生物碱的核心结构,高效、高选择性构筑此类核心骨架是相关天然产物合成及功能研究的基础。近日,华东师范大学高栓虎课题组发展了新的合成策略:路易斯酸活化的分子内PEDA反应,高效构筑高氧化态核心骨架,基于此,实现了莲花烷类生物碱periglaucines A–C, N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不对称全合成。


在过去几年中,高栓虎课题组系统研究了photoenolization/Diels–Alder (PEDA)反应,解决了大位阻底物参与的分子间PEDA反应存在的非对映和对映选择性问题,基于此,实现了烯萜烷类三萜、鬼臼毒素等5类天然产物的全合成研究。在该份工作中,作者合理设计合成了含有亲双烯结构单元的前体化合物12(图2),并探索了分子内PEDA反应的活性和选择性,研究发现化合物12在紫外光(300 nm)条件下,可以被激发得到高活性邻苯碳醌类物种,并与路易斯酸(Ti(Oi-Pr)4)和S-TADDOL配体作用,形成金属螯合物18,促进分子内环加成的发生,并控制其立体化学,得到含季碳中心的高氧化态菲环核心骨架11。

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图2. 分子内PEDA光反应前体12的合成路线

通过对分子内PEDA产物11的后修饰(图3),包括氧化态调整、官能团引入、Michael加成反应和跨环缩酮化,高效构建氮杂五元环和四氢呋喃环,首先实现了(+)-periglaucine C (3)的不对称合成。以periglaucine C 作为前体化合物,通过氧化态和立体化学的调整,分别完成(+)-periglaucine A、B、N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不对称全合成。

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图3. Periglaucines A–C, N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不对成全合成

综上,高栓虎课题组发展了构建含季碳中心高氧化态菲环骨架的新方法(分子内PEDA反应),结合铑催化选择性Hayashi-Miyaura加成反应、分子内Michael加成和跨环缩酮化反应,实现莲花烷类生物碱periglaucines A–C, N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不对成全合成。该合成策略有望解决系列结构相关的甾体、萜类(生物碱)的合成问题。

文信息

Asymmetric Total Synthesis of Hasubanan Alkaloids: Periglaucines A–C, N,O-Dimethyloxostephine and Oxostephabenine

Shaolei Ding, Yingbo Shi, Baochao Yang, Min Hou, Haibing He, and Shuanhu Gao*


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202214873




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