Chem. Eur. J. :内质网靶向的I型光敏剂高效治疗乏氧肿瘤

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南京大学郭子建课题组报道了一种基于苯并吩噻嗪的I型内质网靶向光敏剂NBS-ER,克服了传统光敏剂在乏氧肿瘤环境中对氧气的依赖性。通过调控光敏剂的细胞器靶向能力,降低了暗度性,实现了对其光动力治疗性能的优化。NBS-ER优异的光动力治疗效果在体内和体外实验中均得到了验证。



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NBS-ER的化学结构及光诱导细胞死亡机制示意图

光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)作为一种选择性高、副作用小的肿瘤治疗策略,主要通过产生活性氧(Reactive oxygen species, ROS)杀伤细胞。传统的II型PDT过程是直接将能量转移到氧分子而生成单线态氧(1O2),因此II型光动力疗效高度依赖氧气含量。但乏氧是实体瘤中普遍存在的特性,这限制了传统光敏剂的实际应用。I型PDT过程中产生的自由基主要包括超氧阴离子自由基(O2ˉ˙)、羟基自由基(OH˙)等。超氧阴离子自由基在超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)作用下可以发生歧化反应生成H2O2和O2,结合Fenton反应,部分O2在这个过程中实现了循环利用,有利于克服肿瘤乏氧环境。细胞器靶向的光敏剂已经被发现可以减少副作用并增强光动力疗效。内质网(Endoplasmic reticulum, ER)作为细胞中不可或缺的细胞器,具有重要的生物学功能。当内质网随着活性氧的大量生成而受损时,错误折叠蛋白的累积将干扰内质网稳态,从而导致内质网应激。因此,内质网也可以作为光动力抗肿瘤治疗的有效靶点。


南京大学郭子建课题组基于此设计并合成了一种基于苯并吩噻嗪的内质网靶向光敏剂NBS-ER,希望可以发掘细胞器靶向的I型光敏剂在治疗实体瘤中的巨大潜力。与对照化合物NBS-NH2相比,NBS-ER表现出较高的摩尔消光系数和荧光量子产率。在近红外照射下可有效产生O2ˉ˙,使NBS-ER在乏氧条件下对细胞的光毒性与常氧条件下接近。NBS-NH2在细胞中主要分布于溶酶体,与已报道的苯并吩噻嗪衍生物一致,易引发细胞发生严重的溶酶体损伤,导致较高的暗毒性。而内质网靶向修饰显著降低了NBS-ER的暗毒性,提高了光毒性指数(Phototoxicity index, PI)。同时,蛋白质印迹和流式细胞术结果表明光诱导NBS-ER产生的ROS可以有效引发内质网应激并诱导细胞凋亡。此外,NBS-ER有效抑制了4T1荷瘤小鼠的肿瘤生长,证明其在体内实验中也具有良好的光动力治疗效果。本工作通过调控光敏剂对不同细胞器的靶向能力,实现了对I型光敏剂性能的优化,显示出内质网靶向光敏剂的治疗潜力。

文信息

An Endoplasmic Reticulum Targeting Type I Photosensitizer for Effective Photodynamic Therapy against Hypoxic Tumor Cells

Shumeng Li, Yuncong Chen, Yanping Wu, Shankun Yao, Hao Yuan, Yehong Tan, Fen Qi, Weijiang He, Zijian Guo

该文收录于《欧洲化学》“南京大学120周年校庆”特辑。


Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202202680




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