ChemistryOpen:通过多种连接方式快速简便固相合成PROTACs的研究进展

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PROTAC(proteolysis-targeting chimera,蛋白降解靶向联合体)是由E3连接酶配体、靶蛋白(POI)配体和连接两个配体的连接体组成的联合体。这些化合物通过利用泛素-蛋白体系统降解细胞内不需要的蛋白,从而促进靶蛋白的降解(图1)。与和蛋白进行结合后对其功能进行抑制的传统药物不同,PROTAC作为一种新型的药物战略可以直接减少蛋白本身的数量。



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图1. PROTAC的蛋白降解机制

为了提高PROTAC的蛋白降解活性,有必要通过调节两个配体之间适当的距离关系来有效地引起泛素化。在PROTAC的开发中,由于E3配体的可用性有限,通常会考虑POI配体和连接体的结构优化。换言之,PROTAC的开发需要合成大量的候选化合物,并对POI配体和连接体进行结构上的修饰,并评估其活性。然而,由于PROTAC具有较大的分子量大,物理性能较差导致合成复杂,需要付出大量的努力才能获得合适的候选化合物。


因此,本文研究了用固相法高效合成PROTAC的合成路线和反应条件。固相法是一种在化合物与固体树脂结合时进行化学反应的方法。在这种方法中,杂质可以通过过滤和洗涤操作去除,并通过裂解分离目标化合物。本研究开发了一种可用于多种POI配体和连接体PROTAC固相合成方法。


在本合成方法中,预先在固相负载的连接体两端引入具有不同反应性的官能团(胺/氮化物),任何配体都可以选择性的与该官能团连接(图2)。详细来说,该合成策略首先由E3配体与氨基连接后,通过叠氮中间物与多种POI配体进行结合从而合成PROTAC。叠氮基团可被广泛用作构建三唑连接体的支架,并通过还原成氨基,用于与酰胺和尿素连接体的合成。

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图2. 用于PROTAC的结合形式

在本研究中,以TFC007(H-PGDS抑制剂)和JQ1(BRD4抑制剂)为模型POI配体,利用固相法简便迅速的合成了多种PROTAC,并通过Western blotting评估了它们的降解活性(图3)。实际合成的PROTAC是由三唑、酰胺、尿素和反向酰胺形成的PROTAC 1-4,以及由不同长度的烷基连接体连接的,把dBET化合物中氧原子变换为泊马度胺衍生物的PROTAC 5-7。其中,PROTAC 5-7表现出较强的BRD4降解活性。

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图3. 合成的PROTAC及其降解活性评价

固相法多用于合成大分子,如肽和核酸,而较少用于合成小分子。通过本研究开发的合成途径,仅一次纯化就可以高效合成多个PROTAC。它有望在未来促进针对各种蛋白质的PROTACs的快速发展。

文信息

Development of Rapid and Facile Solid-Phase Synthesis of PROTACs via a Variety of Binding Styles

Hanqiao Xu, Dr. Takashi Kurohara, Reina Takano, Dr. Hidetomo Yokoo, Dr. Norihito Shibata, Dr. Nobumichi Ohoka, Dr. Takao Inoue, Prof. Mikihiko Naito, Dr. Yosuke Demizu


ChemistryOpen

DOI: 10.1002/open.202200131




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