Angew. Chem. :光协助汇聚式合成红花十七糖及其抗胰腺癌活性

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多糖是药物研发领域的重要资源化合物。然而由于其结构的复杂性和微观不均一性等问题制约了多糖创新药物的发展。很多证据表明天然来源的多糖具有广泛的抗肿瘤活性,但是这些多糖在体内是以整体多糖分子发挥作用,还是以可能存在的多糖活性区域发挥作用还不得而知。我们前期研究发现红花多糖HH1-1在体内外均能抑制胰腺癌细胞的生长,但是在体内所需有效浓度要比体外所需浓度低出约50倍。因此, 我们推测HH1-1原糖可能在体内降解代谢成若干个活性小片段后进而发挥其抗胰腺癌活性。然而真正发挥其生物活性的精准多糖或寡糖结构域尚不清楚。


多糖的高效合成及活性结构域的验证一直以来都是多糖类药物设计与开发的瓶颈。近日,中国科学院上海药物研究所丁侃研究员、李铁海研究员联合复旦大学药学院魏邦国教授发展了一种光协助的一锅多糖组装方法,实现了对红花多糖HH-1结构重复单元多分叉侧链的红花十七糖及其相关片段的有效合成,并对合成的多糖和寡糖进行了抗胰腺癌活性评价,发现了具有中等活性的抗胰腺癌寡糖片段。



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该策略主要采用光敏的邻硝基苄基作为糖砌块羟基的保护基,其在紫外光365 nm的辐射下可快速脱除转化为糖受体,能原位与糖供体进行偶联反应。该组装策略起始于还原端封阻的寡糖模块,通过交替的光照和加入糖供体操作,实现了一锅有效地组装分支多糖,并且避免硫苷作为供体可能存在的迁移现象。

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同时,作者对合成的十七糖及其相关寡糖片段进行了抗胰腺癌活性评价,发现六糖3能与Galectin-3蛋白进行较好的结合,并且能在20 μM浓度下对胰腺癌细胞AsPC-1呈现62%的抑制率。虽然六糖3的活性数据不及HH1-1多糖的效果好,但此六糖可作为一个抗胰腺癌的先导化合物进行结构修饰与构效关系研究,以便于后续抗胰腺癌糖类候选药物的发现。


上述研究为多糖靶向性结构基础,多糖活性区域的发现提供了有益参考。

文信息

Convergent Synthesis and Anti-Pancreatic Cancer Cell Growth Activity of a Highly Branched Heptadecasaccharide from Carthamus tinctorius

Chaoyu Hu, Shengjie Wu, Dr. Fei He, Dr. Deqin Cai, Zhuojia Xu, Wenjing Ma, Yating Liu, Prof. Bangguo Wei, Prof. Tiehai Li, Prof. Kan Ding


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202202554




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