卤代酚是一类重要的结构骨架，广泛存在于药物、天然产物等活性分子中。然而，在芳环上引入卤素主要依赖经典的芳香亲电取代（SEAr）反应，该方法受电子效应和空间效应的影响，常生成邻位和对位卤化的混合物，且伴随单卤化和双卤化选择性较差的问题。因此，开发酚类的新型卤化反应具有重要理论意义和应用价值。近期，Panda课题组研究发现，氨基酚化合物课在氯化铁（或过硫酸钾）、高温条件下，以自由基历程实现芳环的氯化，可用于合成氯代苯并恶唑类产物，但该方法需要较高的温度，且难以停留在酚类产物。

近日，西北农林科技大学化学与药学院张翔课题组报道了一种由三价铁介导的酰胺基导向的酚类芳香亲核卤化方法：在二氯甲烷、40 °C的温和条件下，使用三卤（氯、溴）化铁作为Lewis酸、氧化剂和卤素源，可实现氨基酚的选择性单卤化、双卤化及混合双卤化。

研究人员采用“氧化去芳构化”的策略，使芳环特定位点发生极性反转，再经酰氨基的导向作用，将卤素负离子引入氨基的间位，并通过控制氧化的进程，最终实现精确可控的逐步卤化。

对照实验表明，游离的羟基和酰胺基团均为必需基团，表明铁的络合作用和氧化过程需要二者共同参与。酰氨基酚类底物在氯化铁溶液中的显色行为较弱，说明铁主要用于活化酰胺基团。为了验证这一猜想，研究人员通过19F谱滴定实验进一步证实了酰胺羰基与氯化铁之间更强的络合作用。此外，研究人员还通过加入四甲基哌啶氧化物（TEMPO）等自由基抑制剂以及2,6-二叔丁基吡啶等质子捕获剂，排除了自由基和酸催化反应机理。结合三价铁的单电子氧化剂性质，提出了如下可能的反应机理：即第1个当量的氯化铁主要用于酰胺羰基的活化，另外2个当量的氯化铁用于酚的氧化去芳构化，形成中间体B或B'。由于酰胺部分的电子密度降低，卤素负离子将选择性地加成到氨基的间位，最终通过芳构化实现氨基酚的选择性卤化。

该方法选择性高，表现出诸多优势：3个当量的卤化铁可以实现选择性单卤化，且可以实现克级制备；5个当量的卤化铁可以通过一锅法得到双卤代产物；使用不同的铁盐，通过逐步卤化，卤素的引入精确可控，进而得到混合双卤代产物；同时，可以快速制备IKK2抑制剂（IMD-0354）以及肌肉松弛剂氯唑沙宗（Chlorzoxazone），且有望通过简单官能团化，为酚类及其衍生物的合成提供新的思路。

为了验证氨基的导向作用，研究人员还考察了间、对酰氨基酚的芳香亲核卤代反应，由于对氨基酚可以形成类似的共轭体系，因此也可以实现选择性卤化、双卤化及混合双卤化；而间酰氨基酚氧化过程中，酰胺基团无法通过共轭效应稳定氧正离子中间体，导致卤化选择性较差。这一现象进一步佐证了上述芳香亲核取代反应机理。