将苄基引入分子是有机化学中的一个基本反应。直接苄基C(SP³)-H活化和过渡金属或光催化作用下苄基卤化物的交叉偶联反应，已经展示了产生苄基物质的能力，但是对于对映选择性反应仍有一些挑战需要解决。传统的亲电苄基化过程，通常涉及SN₁或SN₂机制介导的苄基(伪)卤代物和脱芳苄基π-烯丙基金属络合物的取代反应，甚至是预制备的和原位生成的醌甲基化物，其芳构化驱动力是1，4-加成或[4 + n]环加成。由于没有活化相邻官能团的苄基C-H不容易去质子化产生碳负离子，通常使用带有强吸电子基团的甲基取代的缺电子杂芳烃或芳烃，并且过量的强碱和/或路易斯酸活化对于相关的亲核苄基化反应通常是必要的，如方案1a的(i)和(ii)所示。伦德格伦公开了用芳基乙酸或酯的脱羧烯丙基苄基化， 但是必须使用具有缺电子(杂)芳基基团的底物[方案1a，(iii)]。此外，还有一类特定的环二烯亲核试剂，它们很容易与亲电试剂发生反应，从而在芳构化后提供形式上的苄基化，但是这些通常仅限于五元氮杂芳烃[方案1a，(iv)]。最近，腙已经通过钌或钯催化的Wolff Kishner(WK)还原成功地用作苄基碳负离子等价物[方案1a，(v)]。

  尽管在这一领域取得了显著的进展，但大多数例子集中在经典的烯丙基烷基化型反应，上述涉及碳负离子种类的亲核苄基化策略不适用于产生具有给电子基团的产物，这显著限制了它们的结构和功能多样性。

  如方案1b所示，作者设想森田贝勒希尔曼(MBH)苯甲酸酯1a(容易从2环己烯酮和甲醛中获得)将在Pd(0)催化下生成π-烯丙基钯配合物I。尽管已经建立了配合物I与亲核试剂的烯丙基烷基化，但在没有亲核试剂的情况下，它将异构化为相应的η¹配合物II，并经历β-H消除，产生二烯酮中间体，该中间体可以以电中性η²-模式与Pd(0)配位。通过这种不寻常的钯活化模式，MBH加成物作为亲核的苄基替代物，高效且对映选择性地将富电子的酚环引入产物中。通过这种不寻常的钯活化模式，MBH加合物作为亲核的苄基代用品，有效地和对映选择性地产生富电子的苯酚环。

  在Pd₂dba₃和PPh₃的催化下，作者开始优化MBH苯甲酸酯1a和异丁烯衍生的亚胺2a在甲苯中的反应条件，但在80℃加热24小时后， 最佳溶剂是PhCF₃，最佳配体是L9，添加催化量的苯甲酸有利于反应（条目12），（L）-A1效果更好（条目13与14）。

  接着作者研究了反应的范围和限制（方案2）。在Pd₂dba₃和配体L9的催化下，在PhCF3中与1b的反应中，不同取代的一系列酮亚胺2耐受性好，以优异的产率和对映选择性获得所需的加合物3a-m。带有4-取代物的亚胺反应不好（3i）。此外，基于7-氮杂吲哚的亚胺也是兼容的，但是产量和对映选择性稍有降低（3n）。除了来自2-环己烯酮和甲醛的简单的MBH碳酸酯，来自芳基和杂芳基醛的底物在与亚胺2b的组合中也表现出高反应性，相应的产品为3o-3ab，具有出色的对映和非对映选择性。一种乙醛衍生的MBH碳酸酯显示出适中的反应性，尽管对映体控制能力下降（3ac）。虽然使用肉桂醛衍生的MBH碳酸酯获得了一种混合物，但可能是由于区域选择性的原因，在O-乙酰化之后，纯品3ad′有相当高的产率和较高的ee值。

  具有3-甲基的MBH碳酸酯也适用，以中等的产率和显著的对映选择性获得预期的产物3ae。使用外消旋5-甲基取代的MBH碳酸酯也显示出相当的反应性，但产物3af的对映选择性略有降低。为了进一步扩大当前钯活化策略的合成效用，研究了更多的亲电试剂。如方案2b中所总结的，在Pd₂dba₃、L10和酸A2的催化下，活化环状亚胺4在与碳酸酯1b的反应中是相容的。以中等至高的产率提供了相关产物5a-5d，并具有优异的对映选择性。衍生自水杨醛的环状亚胺4也显示出高反应性，通常以高产率和立体选择性提供5e-k。

  总之，作者开发了一种钯催化下的不对称亲核邻甲酚化反应，采用容易获得的由2-环己烯酮和各种Morita-Baylis-Hillman碳酸酯作为替代物，提供了具有中等至优异立体选择性的产物。

DOI：10.1021/jacs.2c04101