Angew. Chem. :利用亚砜作为自由基前体及其在糖化学中的应用

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亚砜是有机化学中一类基本的官能团。亚砜类化合物易制备,且同时有较好的稳定性和丰富的反应活性,因此是合成化学中十分常用的中间体。亚砜官能团参与多个人名反应,例如Pummerer 反应以及Swern 氧化反应等。20 世纪80 年代末,糖基亚砜被引入糖化学领域用于构建糖苷键,并迅速成为最重要的糖苷键构建方式之一。在这类反应中,启动步骤是糖基亚砜被转化为糖基氧鎓正离子中间体。华中科技大学万谦课题组利用其课题组设计的糖基亚砜供体开发了接力糖苷化策略,在该领域建立了新的方向。


大多数涉及亚砜的化学反应利用亚砜的极性反应性(polar reactivity)。亚砜作为自由基前体在合成化学中较为少见,一般局限于二甲亚砜(DMSO)在Fenton反应中被转化为甲基自由基。但是在相关反应中,DMSO需作为溶剂。2021年,四川大学钮大文团队设计了缀碘苯糖基亚砜,借助C–I 键均裂产生芳基自由基,通过分子内进攻亚砜硫原子实现自由基取代反应引发糖基自由基生成,最后被Michael受体捕获生成预期的糖基碳苷(Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 385)。

近日,钮大文教授团队在亚砜作为烷基自由基前体方向取得了新进展。该团队发现,甲氧基自由基可高效地进攻亚砜硫原子,通过分子间自由基取代反应产生烷基自由基,随后再被受体捕获,从而实现对各类吡啶衍生物的合成,尤其是对杂芳基碳苷的高立体选择性合成。课题组发现亚砜和N-甲氧基吡啶盐在KF存在条件下,经光照即可获得各种吡啶衍生物。亚砜,N-甲氧基吡啶盐以及氟负离子可形成有色三元EDA复合物,对可见光有很强的吸收。这一转化可以在极温和条件下进行,且不需要使用外加光敏剂。


在最优条件下,作者对亚砜底物范围进行了拓展研究,发现该反应具有良好的官能团兼容性。对于大部分单糖和二糖,都能够以非常高的立体选择性得到目标产物。例如,葡萄糖(25a)、甘露糖(25b)、半乳糖(25c)、2-脱氧葡萄糖(25d)、鼠李糖(25e)、岩藻糖(25f)、麦芽糖(25i)以及纤维二糖(25j)。装载了各种取代基的吡啶也能够兼容反应。例如,甲基(25o)、苯基(25p)、酮(25q)、卤素(25l)和三氟甲基(25m)以及游离羧基(25r)等官能团。此外,该方法实现了对法舒地尔进行了后期的糖基化修饰。

与此同时,作者也对不同的烷基亚砜进行了拓展研究,发现大量的烷基亚砜可作为该反应的自由基前体。叔烷基、仲烷基、苄基亚砜以及含有各种取代基的烷基亚砜均能顺利反应得到所需的吡啶衍生物。

通过机理实验和DFT计算,作者提出了该反应的可行的反应历程。首先,亚砜9、吡啶盐10和水合氟离子形成的EDA配合物11在可见光照射下发生N–O键均裂,形成甲氧基自由基32。甲氧基自由基32进攻亚砜9,通过过渡态36产生37以及相应的烷基自由基38。然后,烷基自由基38被吡啶盐10捕获,得到自由基阳离子39,然后自由基进行去质子化和芳构化,得到最终产物12, 释放的甲氧基自由基32启动下一个循环。

四川大学钮大文团队使用亚砜作为烷基自由基前体,在可见光照射下经自由基中间体转化为各类吡啶衍生物。反应在简单温和的条件下进行,并耐受多种官能团。利用该反应,作者将各种糖基亚砜转化为相应的糖基碳苷。作者也通过实验和计算对该反应的机理进行了深入的探究。作者预计该方法会引起对亚砜作为自由基前体更广泛的兴趣,并展望这一方法用于合成杂芳基碳苷的潜力。 

文信息

Alkyl Sulfoxides as Radical Precursors and Their Use in the Synthesis of Pyridine Derivatives

Demeng Xie, Yingwei Wang, Xia Zhang, Zhengyan Fu, Dawen Niu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202204922


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