ChemBioChem:C-亚硝基硫代甲酰胺:一种可同时释放次硝酸和硫化氢的供体分子模板

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气体递质,即内源性气体信号分子的研究,始于1980年代一氧化氮(NO)分子生物学效应的革命性发现。随后,一氧化碳(CO),硫化氢(H2S)也相继加入到这一重要的信号分子家族。气体递质可自由穿过细胞膜,且具有明确的生理功能,如舒张血管等。对于某些疾病,气体递质可同时作为指示剂和调节剂,为诊断和治疗提供参考。H2S作为最新的气体递质,其诸多生理效应还不十分清楚。H2S在生命体中广泛存在且含量较低,因此精确定量及研究H2S的生理机能十分复杂和困难。次硝酸(HNO)作为NO的单电子还原产物,具有区别于NO的独特药理学性质。然而,HNO自身稳定性较差的特点,对操作和研究造成了很大的不便,供体分子的开发十分必要。另外,各类气体介质的调节机制错综复杂又相互依赖,而对于不同气体介质之间相互作用的复杂程度目前依然研究不足。气体介质之间可能存在协同或拮抗效应,例如,NO和H2S可互相维持彼此的稳态含量。单一供体(只释放一种气体介质)给药是研究气体介质相互作用的常用手段。然而,双供体(同时释放多种气体介质)能够实现两种分子的可控局部释放,避免了单一供体间隔给药造成的效果差异,因此可能是具有潜在药用价值的更有效的研究工具。但是,目前双供体分子的开发和应用依然十分有限。


为解决这一问题,布朗大学化学系鲜明教授课题组设计发展了一种新型的C-亚硝基硫代甲酰胺双供体分子模板,成功实现了HNO和H2S的双释放。

图1 HNO/H2S双供体分子的设计

在该工作的设计中(图1),化合物3经逆-Diels-Alder反应,得到关键中间体4,之后水解释放出HNO和羰基硫(COS)。COS可以被内源性碳酸酐酶(CA)转化为H2S,因此化合物3表现出HNO/H2S双供体的潜力。


作者首先采用特异性N2O电化学微传感器,通过测定HNO的二聚产物N2O的含量,间接对生成的HNO进行定量监测。如图2所示,化合物3b可缓慢持续释放出HNO,并在40小时左右达到约20%的峰值。

图2 HNO随时间释放曲线

接下来,作者利用特异性荧光探针WSP-5测定了H2S释放情况。如图3所示,供体3a和3b的H2S产率分别为36%和5%。对照分子7a-b不产生H2S,从而证明了逆-DA反应的激活过程。

图3 H2S释放能力测定

此外,作者还对HNO/H2S的相互作用进行了初步探索。结果表明,CA存在下双供体分子可明显产生少量过硫烷(sulfane sulfur),这一结果和近期的相关研究相吻合。

图4 过硫烷含量测定

在本工作中,鲜明教授团队发展了首例可同时缓慢释放HNO和H2S的小分子供体模板。这类分子为研究HNO和H2S在生理环境中相互作用,如蛋白半胱氨酸残基的过硫化反应,具有良好的应用前景。

文信息

C-Nitrosothioformamide: A Donor Template for Dual Release of HNO and H2S

Shane S. Kelly, Dr. Xiang Ni, Vivian Yuen, Miles N. Radford, Dr. Ming Xian


ChemBioChem

DOI: 10.1002/cbic.202200101


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