基于双光/镍催化的C(sp2)–C(sp3)偶联反应的氨基转移策略

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摘要引入氨基自由基转移(ART)的新概念,使得在可见光介导的双光氧化还原/镍催化中,可以使用易于获得和商用的烷基硼酸酯作为芳基卤化物的交叉偶联伙伴。伯烷基胺或仲烷基胺产生的自由基激活其他光化学无害的硼酸酯,在温和、快速和空气稳定的反应中产生出色的官能团耐受性。如50多个示例所示,包括未受保护的醇、胺和羧酸,该反应允许快速获得用于有机合成和药物化学的相关支架。与现有的Csp2)–Csp3)耦合方法相比,通过采用一组优化的反应条件,可以通过艺术概念实现非凡的通用性。由于其选择性,转化也可用于后期功能化,如三种典型的药物分子合成所示。此外,该反应成功地一对一扩展到克级,无需任何进一步的预防措施或流动系统。

介绍

在过去的10年中,光催化已成为公认的有机合成的有力工具。特别是过渡金属/光氧双催化的引入,使得许多前所未有的、以前不可行的交叉偶联反应成为可能,从而为合成富含烷基的类药物分子提供了一种新的直接方法。除了扩展可访问的化学空间外,通过光催化的氧化还原特性来处理不同的单键,还提供了出色的官能团耐受性和正交性的机会,这既是灵活合成转化的重要特性,也是药物化学后期功能化的主要要求。因此,光催化作为药物发现中的一种标准反应的实施最近已经开始认真进行。虽然现有方法的多功能性是显而易见的,但在金属光氧化催化中添加进一步的稳健反应对于克服反应装置、起始材料、催化剂和添加剂的可获得性或商业可用性等遗留问题以及实验室规模的扩大问题是非常可取的。

最近为光氧化还原/过渡金属催化的CC交叉偶联反应建立的各种反应策略总体上拓宽了底物范围,并且可以实现越来越多的不同自由基前体和合成目标(图1)。烷基底物,尤其是羧酸、三氟硼酸钾和4-烷基-1,4-二氢吡啶衍生物的直接氧化,使生成的烷基自由基发生一系列交叉偶联反应。

尽管这些方法很优雅,但每个单独底物的氧化电位与反应驱动力之间的直接联系(如Rehm–Weller方程所述)对其普遍适用性提出了挑战。因此,即使基质或化学环境发生微小变化,通常也需要适应反应条件,或导致预期转化不成功。特别是在平行合成等应用中,需要使用一组通用条件将大量不同的底物转化为相应的产物,直接氧化法的实际应用非常复杂。这里,通过自由基转移步骤间接生成自由基可能是有利的,因为它避免了基底范围与所选光催化剂的各自氧化电位相匹配的必要性,并且进一步允许利用光化学无害官能团作为间接自由基前体。麦克米伦(MacMillan)等人最近公布了这一有希望的策略,用于在卤素提取-自由基捕获过程(HARC)中通过硅基介导的烷基溴化物和烷基氯化物的活化。

硼频哪醇酯(BPins)长期以来被认为是有价值的合成中间体,由于多种不同官能团的灵活合成方法,最近已成为高度功能化的构建块。为了从药物化学项目中获得的BPIN中获益,作者提出了一个问题,即这些非常有趣的构建块是否可以实现介导的自由基转移。Ley及其同事表明,可以实现苄基硼酸酯的直接氧化以及生成的自由基与苯基溴化物的偶联。此外,实现了在Giese反应中使用苄基或α-杂烷基硼酸酯,表明在合适的底物中,通过Lewis碱活化可以克服烷基硼酸酯通常的高氧化电位。

作者假设,使用氨基等简单试剂引入不可逆的自由基转移步骤,可以释放烷基硼酸酯作为自由基前体的全部潜力,并克服其局限性。具体而言,作者假设氨基与硼酯部分的空位p-轨道的相互作用导致CB键的快速均裂并释放烷基自由基。由于硼酸酯的电子相互作用高度依赖于它们的配位球,并且可以被电子给体显著改变,因此,尽管Csp3)–B键的理论键离解能(BDE)超过了假设产生的NB键的BDE,但给电子溶剂的存在应该促进这种自由基转移。因此,给电子溶剂和氨基自由基转移(ART)的结合不仅应允许硼酯间接生成自由基,而且应增加产生Csp2)–Csp3)偶联的驱动力,从而实现快速、稳定和真正的选择性反应。在此,应用这种新的氨基转移概念,使烷基硼酸酯通常能够用于C(sp2)–Csp3)与芳基卤化物的交叉偶联反应(图1)。

结果和讨论

最初,进行了详细的筛选,以确定不同伯胺和仲胺的最佳组合,作为潜在的自由基转移试剂、光催化剂、溶剂和配体,用于靶向转化。由于广泛使用的标准工具箱反应的要求还包括简单灵活的反应设置和制备方案,有意识地避免固定设置(如Photodox反应器、流动系统),并在空气中进行所有反应;未使用保护性氩气或仔细干燥的溶剂。除了在单独的小瓶中预络合镍催化剂外,所有反应伙伴都只是混合和辐照,没有任何进一步的制备要求。使用微型高通量平台(商用光化学平台,包括用于各种尺寸小瓶的微型滴定板形式的反应块和匹配的LED面板,允许灵活的设置),使能够彻底有效地检查所有相关反应参数。

在该反应装置中测试的大多数仲胺和伯胺确实能够进行预想的自由基转移,并在仅辐照2小时后影响Csp2)–Csp3)偶联反应(表1,条目1-4)。为了研究仲胺/伯胺是否导致硼吡那醇酯的路易斯碱活化,并随后使生成的ate络合物直接氧化,作者在d7 DMF中进行了1H NMR研究。未发现信号位移,因此未发现吗啉和硼频哪醇酯之间形成ate复合物的证据(有关详细信息,请参阅支持信息)。此外,根据Ley等人发布的流动光催化协议,试图用更强的Lewis碱(DMAP)激活硼酯,导致设置中没有转化(表1,条目5)。

 

有机给体-受体光催化剂4CzIPNE1/2PC+/PC=+1.49 V vs SCE)的氧化强度与Ir催化剂相似,在首次筛选中也导致55%的产物形成(表1,条目8)。然而,为了在药物化学中的普遍适用性,作者认为[Ir(dFCF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6是更合适的催化剂,因为它在反应后很容易被清除,而有机染料需要色谱分离。然而,对于实验室规模以外的放大过程,4CzIPN可能是一种高效且廉价的替代方法。正如所怀疑的那样,溶剂的电子给体强度(KamletTaft参数)对反应结果产生了巨大的影响,加强了机械建议,即通过溶剂的电子给体效应额外激活硼酸酯,以利于自由基转移(表1,条目67)。虽然不同的镍配体适用于该反应,但作者选择使用最广泛的dtbbpy。

因此,在仔细考虑所有反应参数后,确定的芳基溴化物和硼频哪醇酯交叉偶联的最佳条件是[Ir(dFCF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6作为光催化剂,吗啉作为胺自由基转移试剂,dtbbpy作为二甲基甲酰胺(DMF)中的镍配体。虽然等摩尔条件已经产生了良好的产量,但稍微过量的BPin和吗啉可以达到定量产量(表2,条目3)。

对照反应证实了光催化剂和镍催化剂的决定性作用以及可见光的必要性(表2,条目4-6)。此外,吗啉(或另一种用于自由基转移的胺)在反应中的关键作用已得到证实(表2,条目7)。尽管镍配体对快速转化很重要,但反应可以在没有配体的情况下进行(表2,条目8),尽管产率很低。

在这些实验结果的基础上,作者提出了产生C(sp2)–Csp3)偶联反应的以下机制(方案1):[IrdFCF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6在其退出的三重态V(E1/2*IrIII/IrII=+1.50 V vs DMF中的饱和甘汞电极(SCE)下的高氧化电位允许胺物种I氧化,(例如,对于DMF中的吗啉,E1/2D+/D=+1.18 V vs SCE)作为光催化还原猝灭循环的第一步,提供N-中心自由基II和还原IrII络合物VI。以下技术假定从胺自由基和BPin部分的未被占据的p-轨道的结合开始,导致CB键的快速均裂断裂,从而释放烷基自由基III。将芳基卤化物XI同时氧化加成低价Ni0络合物VII,得到NiII芳基中间体VIII,其在第二次氧化加成中捕获脂肪族自由基III,导致NiIII(芳基)(烷基)络合物IX。随着烷基化产物XII的随后还原消除,剩余的NiI物种X通过IrIIVIE1/2IrIII/IrII=1.23 V vs SCE),导致光催化剂IVNi0催化剂VII的基态再生。

循环伏安法实验证实,通过给电子溶剂轻微激活硼酸酯不足以在反应过程中直接氧化。当硼酸盐的氧化电位高于2 V vs SCE(DMF的氧化还原窗口外)时,只有介导的自由基转移(如ART)才允许在这些条件下生成烷基自由基。此外,由于吗啉和硼频哪醇酯在DMF中的组合除了吗啉本身的氧化电位外,没有显示出额外的氧化电位,因此可以证实上述1H NMR结果,并排除硼频哪醇酯通过ate络合物的活化(图2a)。

光谱研究(UV/vis)证实了假设,即吗啉作为[Ir(dFCF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6的还原猝灭剂(图2b)。虽然铱基光催化剂的激发态被氧强烈淬灭,但斯特恩-沃尔默曲线表明,吗啉在空气中的淬灭速率仍然很高,足以使反应得以进行。与循环伏安法实验结果一致,[IrdFCF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6的激发态不能被硼频哪醇酯猝灭,吗啉和硼频哪醇酯的组合不会导致不同或更快的猝灭速率(图2c)。

为了验证反应过程中烷基自由基的形成,使用TEMPO进行了捕获实验(方案2)。辐照2小时后,成功分离出31%的羟胺1aTEMPO加合物),证实存在烷基自由基中间体。值得注意的是,在TEMPO存在的情况下,Csp2)–Csp3)偶联反应被完全抑制,这表明,除了无光和无光催化剂的对照反应外(表2,条目45),即使作为替代反应途径,也可以排除硼频哪醇酯中烷基通过镍-吗啉相互作用直接转移的可能性。

有了令人信服的证据证明所提出的机理和优化的条件,作者着手研究与不同商用烷基硼酸酯、芳基溴化物和杂芳基卤化物的反应范围。表3说明了Csp2)–Csp3)交叉偶联反应的广泛适用性,并证明了对官能团的优异选择性和耐受性。各种不同的次生四元、五元和六元环系统(1-6,50-86%产率)和不同的初级(7-1168-91%)和苄基硼频哪醇酯(121396%−数量。),包括体积庞大和空间要求高的群体(1396%),他们放弃了定量产量。对于含有重要功能的底物,如胺(121159-86%)、酯类(84767-77%)和分离双键(982%),具有良好的耐受性。在芳基溴范围内的研究表明,含有三氟甲基(1473%)、氯(1588%)、酯(1688%)、腈基(1768%)和酰胺(1883%)的缺电子芳烃以及含有烷基(2071%)和甲氧基取代基(1974%)的富电子芳烃的结果非常令人满意。通过包括游离醇和酚(2123444767%)进一步验证该反应出色的官能团耐受性和选择性−数量。)未检测到CO联轴器副产品。

此外,苯胺部分可以直接使用,而无需进一步保护胺功能(24,65%),而且非常酸性的基团,如磺胺类(2595%),甚至游离羧酸(2627433178%)也会产生所需的CC偶联产物。为了证实这个新的合成平台在药物化学应用中的有用性,作者进一步成功地将许多杂芳基卤化物烷基化。单含氮和多含氮芳烃,如吡啶(30、314161−数量。),喹啉(3256%)、嘧啶(2893%)和吡嗪(2968%)在条件下表现良好,产生了预期的烷基化产物。此外,以噻唑(33和406885%)和呋喃(3468%)为例的含氧和含硫杂芳烃生成目标烷基芳烃。此外,吲哚(3775%)、含吡唑的构建基块(35364173%)、吡啶酮(3859%)和嘌呤衍生物(3976%),包括未保护的胺功能,可以使用这种制备简单的方案以中等至优异的产率成功地烷基化。值得注意的是,除了反应时间从2小时增加到8小时(29321356%),杂芳基溴化物可以被相应的杂芳基氯化物作为烷基硼酸盐的偶联剂取代,而无需改变优化条件。虽然与杂芳基溴化物相比,所得产率稍低,但这一范围的扩大进一步证明了这种温和和选择性转化的普遍性。尽管结构相对简单,表3中所示的几个示例(由★之前没有描述过,大概是因为缺乏一种简单、通用的合成方法。

在确定其工具箱反应特性后,将ART概念应用于药物和类药物分子的后期功能化合成方法。以交叉偶联方案为关键步骤,作者合成了三种上市药物,其中含有各种与药物相关但极具挑战性的官能团,如游离醇和胺(方案3)。因此,从市售起始材料经两到四个简单步骤后,在较短的总反应时间内,以44%73%67%的总收率获得茚格列他嗪、普利多定和艾司洛尔。

为了彻底评估反应方案作为底物介导活化的直接结果的普遍性和官能团耐受性,作者最后比较了C(sp2)–Csp3)交叉偶联的不同现有合成方法:(1)ART,(2)三氟硼酸盐的直接氧化,(3)通过硅基试剂介导的自由基提取,(4)研究了一个经典的铃木反应来合成五种不同的产物(表4)。使用任何可用的方法将富含电子的芳基溴与仲烷基构建块偶联,以中等至优异的产率生成预期产物1,尽管之前所述的方法需要更长的反应时间。虽然3-溴吡啶(接近30)可成功偶联到N-Boc-哌啶三氟硼酸盐,但在该转化中不可能直接使用杂芳基氯化物。值得注意的是,使用杂芳基氯化物而非溴化物偶联的一般工艺条件,获得了与硅烷介导的芳基氯化物偶联方案相同的30%产率。由于官能团耐受性在复杂合成或药物化学后期功能化中至关重要,还比较了所选方法对三种具有高度挑战性功能的化合物的性能。三氟甲酸烷基酯偶联的方案确实显示出令人印象深刻的耐受性,即使是对无保护的吲哚3752%产率),但不能用于初级烷基的偶联。类似地,尽管硅基介导的方案似乎广泛适用,但存在具有挑战性的官能团,如吲哚(37)、游离羧酸(43)或无保护的醇和胺(47),导致在一般条件下产率很低或没有反应。

此外,与ART不同,所有用于比较的方法都需要在惰性气氛中仔细处理反应,并导致非均相混合物(由于使用无机碱)。因此,它们需要特殊的制备或加工程序,在实验室规模以外的平行合成和放大过程中的使用可能会受到限制。

最后,选择的条件可扩展到克级,证实了ART概念的综合有用性(方案4)。尽管基于Lambert-Beer法则,人们经常提出光催化反应放大可能性很低的论点,但DMF[IrdFCF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6的低摩尔消光系数(在DMF450 nm处ε=479 M1 cm1)使得450 nm处厘米范围内的透射率几乎不受阻碍(方案4b)。由于光密度较低,该反应可分别在较大规模或较大直径的玻璃器皿中进行,因此无需复杂的设备或流动系统。因此,在标准100 mL圆底烧瓶中进行6 h辐照后,可以成功地进行克级分批反应(方案4a),产率仅略有下降(89%0.2 mmol/75%5 mmol))。

综上所述,作者利用新引入的氨基转移(ART)概念,通过双光催化/镍催化,开发了一种温和且高选择性的卤代芳烃和烷基硼酸酯的Csp2)–Csp3)交叉偶联。循环伏安法、荧光和核磁共振实验支持了关于烷基硼酸酯通过胺自由基间接生成自由基的机制,关键的烷基自由基可能被捕获在TEMPO加合物中。在50多个实例中,可以利用广泛的底物范围和出色的官能团耐受性快速合成先前具有挑战性的底物,并进一步证明这种多功能、空气稳定且制备简单的交叉偶联反应的可扩展性和适用性。与Csp2)–Csp3)偶联的其他方法(根据起始材料的性质,通常使用多种不同的条件构建烷基芳烃)相比,所确定的现有技术条件非常通用,可用于广泛的基质,无需进一步优化。由于所述转化满足标准工具箱反应的所有要求,作者认为它在有机合成中以及在药物化学、平行合成和药物发现的后期功能化中普遍有用。

 

 

ART─An Amino Radical Transfer Strategy for C(sp2)C(sp3) Coupling Reactions, Enabled by Dual Photo/Nickel Catalysis

Elisabeth Speckmeier and Thomas C. Maier* (ntegrated Drug Discovery, 德国

   DOI: 10.1021/jacs.2c03220


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