四川大学王元桦课题组最新Angew:铑催化芳基环丁烷的二胺化反应研究

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▲第一作者:刘新雨         

通讯作者:王元桦       
通讯单位:四川大学化学学院          
论文DOI:10.1002/anie.202205493         

本文首次报道了通过双核铑催化的单电子氧化过程,利用N-氟代苯磺酰亚胺 (NFSI) 作为氧化剂和非氮宾氮源,成功实现了芳基环丁烷的C-2, 4位的二胺化反应。
 
二氨基取代环丁烷骨架分子是众多药物或活性分子的核心结构单元(图1)。目前针对环丁烷分子的合成大多是烯烃通过[2+2]环加成反应构建环丁烷母核,然而这类方法存在着:选择性低、同源二聚化过程高度依赖于烯烃空间和电子性质。
 
▲图1. 具有二氨基环丁烷结构的活性化合物
 
通过环丁烷直接的C-H官能团化合成复杂的环丁烷分子是一种有效且可控的合成收手段。环丁烷的C-H官能团化研究主要集中在导向基团控制的C-2位的C-C键形成,除此以外,无导向基团控制的铑卡宾仅可以实现环丁烷C-1或C-3的选择C-H插入反应。由于铑卡宾中间体体积庞大和环丁烷张力的影响,使得金属卡宾很难接近芳基环丁烷的C-2或C-4位的C-H键。而目前大多数研究都集中在环丁烷的C-C键形成上,有关C-N键的反应研究较少,仅有一例报道通过铁催化的分子内氮宾插入实现了C-2位的C-H官能团化。因此,迫切需要开发一种能够实现芳基环丁烷多胺化的方法(图2)。
 
▲图2:过渡金属催化的环丁烷C-H官能团化
 
本文通过课题组近些年发展的双核铑单电子氧化反应,结合市售的N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)作为氧化剂和非氮宾氮源,通过连续多次的自由基极性交叉、去饱和化、氮自由基加成等过程实现了经典的铑氮宾所不能实现的环丁烷的二胺化反应。
 
首先通过4-甲氧基苯基环丁烷 (1a) 作为模板底物对该反应进行了一系列的条件筛选,在最佳反应条件下反应仅需30分钟就能够获得良好的收率。在此基础上,考察了该反应体系的底物适用性,多种含有给电子取代基的芳基环丁烷均表现出高的反应活性,同时,该反应对硅基、卤素、酯基等展现出了良好的官能团耐受性,噻吩、吲哚、呋喃等富电子杂环底物亦能获得良好的收率(图2)。
 
▲图3:底物拓展
 
为进一步考察其应用价值,进行了克级规模实验,能以满意的收率得到目标产物(图4)。而苯磺酰基的脱除实验能顺利得到单胺化环丁烷产物(图4)。
 
▲图4:衍生化实验
 
为了研究反应机理,进行了相关的控制实验(图5)。首先加入自由基抑制剂tempo或1, 1-diphenylethylene,不仅抑制了反应的进行而且捕捉到了苯磺酸亚氨基自由基(•NSI),证实了反应为自由基过程。KIE实验证明了苄位C-H键的断裂可能不是反应的决速步。同时,发现芳基环丁烯在标准条件下反应也能够得到最终产物,因此推测环丁烯是反应可能的中间体。进一步研究发现,反应中的单胺化副产物并不会继续和NFSI反应得到二胺化产物。结合紫外可见光谱实验,证实了反应过程中会原位生成Rh2-NSI物种。
 
▲图5 机理研究
 
结合以上实验结果和相关文献报道,推断此反应过程是连续反应,经历了九个基本步骤,其中多个连续的氧化自由基极性交叉,去饱和化和NSI自由基加成过程是主要的化学转化(图6)。
 
▲图6  推测的反应机理
 
在该工作中,四川大学王元桦课题组发展了铑催化芳基环丁烷的二胺化反应,底物普适性好,可以扩大到克级规模,所得产物能进一步衍生,具有应用前景。不同于经典的二铑氮宾反应机制,该反应基于双核铑金属的单电子氧化反应,经历了自由基反应过程,发展新的碳氮键形成模式。

课题组网页:
https://chem.scu.edu.cn/info/1050/1093.htm

原文链接:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202205493


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