Schwartz试剂催化仲酰胺选择性还原为亚胺

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有机酰胺广泛应用于制药、农化、天然产品以及各种功能高分子材料中。选择性还原酰胺后进行官能团化和聚合后修饰可以获得难以通过传统方法合成的产物。目前已经开发了使用催化剂(FeRuB)和温和的还原剂(H2、硅烷和硼烷)将酰胺还原为胺的方法(Scheme 1A)。在酰胺还原时,最初会形成相应的亚胺衍生物,由于亚胺衍生物比酰胺更亲电,在大多数反应中都观察到进一步还原为胺。现在发展的催化方法可以避免酰胺过度还原为胺,允许选择性生成亚胺产物。亚胺是有机化学中一个重要的亲电合成子,是非常有价值的。Brookhart和同事报道了Ir催化仲酰胺脱氧生成亚胺或胺,这取决于反应中存在的Et2SiH2的当量。 (Scheme 1A)。通过在原位形成的亚胺衍生物上添加各种亲核试剂,可以官能化还原仲酰胺和叔酰胺。

虽然Ir(I)配合物是酰胺脱氧的有效催化剂,但人们希望用地球上更丰富的金属替代贵金属催化剂。Ganem的研究发现市售的Schwartz试剂(Cp2Zr(H)Cl)(1)可以将仲酰胺还原为亚胺(Scheme 1B)。Schwartz试剂被证明是这种反应的活性催化剂,但反应慢,消耗量大。

作者设想将氢硅烷作为温和的还原剂来控制酰胺还原的化学选择性,使反应在亚胺产物上停止,本文报道了使用氢硅烷和Schwartz试剂催化仲酰胺脱氧生成亚胺 (Scheme 1C)

作者首先进行了条件筛选,最佳反应条件为在THF-d8溶剂中使用(EtO)3SiH作为氢硅烷,催化剂1 (10 mol%)80°C下反应16 h

作者在最优条件下探索了酰胺的底物范围。首先通过改变胺部分,成功转化了各种苯甲酰胺底物。该反应对胺部分的空间位阻不敏感,N -环己基苯甲酰胺3f转化为相应的亚胺4f的高收率证明了这一点。醚官能团和末端烯烃官能团可以干净地生成所需的亚胺产物。杂芳基如呋喃和噻吩也是耐受的。N-苄基异丁基酰胺3k对相应的亚胺4k的优异收率表明反应不受羰基部分的空间位阻体的影响,产物不互变生成烯胺。卤素、甲氧基、氰基、硝基、酯基对位取代的苯甲酰胺均耐受。6--2-噁吲哚3r也可在该体系下脱氧,初始生成的亚胺互变异构后生成芳香化吲哚产物4r。烟酰胺衍生物3s是药物化学中的一个重要单元,也可以很好地还原为相应的亚胺4s3a原位生成的亚胺4bBnMgBr反应生成ATP抑制剂6,表明这种酰胺还原方法可以应用于仲酰胺的功能化还原。

作者还尝试了叔酰胺和伯酰胺还原的反应。在1个当量(EtO)3SiH存在下,N,N-二甲基苯甲酰胺735%的产率还原为相应的胺8 (Scheme 3A),未观察到相应的亚胺或半胺产物。在此反应混合物中再加入1当量(EtO)3SiH可使胺8的收率提高到59%。在类似条件下研究了甲酰胺9的反应,结果形成了一种复杂的混合物,也没有形成亚胺(Scheme 3B)

作者进一步探究了反应机理。酰胺3a不直接与(EtO)3SiH反应(Table 1entry 8),这表明Cp2Zr(H)Cl(1)是最初的活性氢物种。3a11:1反应在25°C下进行了15分钟,未反应的酰胺3a47%的收率生成了相应的亚胺4a,并生成了桥联氧化配合物225℃条件下继续添加(EtO)3SiH(1.1当量)并未导致酰胺3a的进一步转化或亚胺的进一步还原。加热到80°C 2小时以90%的产率得到亚胺4a,没有形成相应的胺。这表明氢硅烷能够从氧合物中再生催化剂1,并使酰胺3a进一步转化形成((RO)3Si)2O。实验过程中,作者没有观察到酰胺锆茂中间体 11Scheme 5),它是在酰胺被去质子化后形成的,这表明该物质仅在反应条件下短暂存在,并被配合物1或氢硅烷迅速消耗。

络合物11c是由Cp2ZrCl2和酰胺3c钠盐合成的,是还原脱氧反应的活性催化剂(Scheme 5)。该催化剂比1反应慢,需要40小时的反应时间,最大收率为82%。这与用1获得的产量相当。

作者提出一个可能的反应机理。该反应通过与酰胺底物3的初始质子裂解进行,形成酰胺锆茂中间体11(Scheme 6)。该中间体的C-O键与第二当量的催化剂1进行脱氧还原,形成所需的亚胺产物4和氧化桥联的锆二茂副产物2。配合物2可以与等量的氢硅烷发生反应,并通过TS过渡态与2发生σ-复分解,生成活性茂锆氢化物催化剂1

综上所述,作者实现了锆催化仲酰胺脱氧还原合成亚胺,该反应利用了Schwartz试剂(Cp2Zr(H)Cl)优异的化学选择性,并利用(EtO)3SiH作为温和的化学还原剂来实现催化循环。该催化体系具有良好的化学选择性和广泛的官能团耐受能力,可以一锅反应,进一步功能化。机理研究表明,活性[Zr] -H催化剂的再生是通过Si-HZr – OR σ-复分解实现的

DOI:10.1002/anie.202206170


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