三取代大环烯烃Nature Chemistry

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第一作者:Yucheng Mu

通讯作者:Amir H. Hoveyda,Filippo Romiti
通讯单位:美国波士顿学院
DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-022-00935-y

 

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背景介绍


大环闭环复分解 (MRCM)具有强大的功能,尽管通常效率低,但它经常用于合成具有生物活性的三取代环烯烃。值得注意的是,只有在极少数情况下,MRCM才会优先提供一种烯烃异构体,即使那样它也可能不是所需的。MRCM的立体化学结果取决于底物构象异构体之间的细微能量差异,因此很难预测它是否具有选择性。此外,该转化通常需要高催化剂负载、较高的反应温度和/或延长反应时间。动力学控制MRCM的开发进展仅限于提供二取代烯烃的转化,尽管存在一些通过交叉复分解制备三取代烯烃的方法,但似乎没有用于获得三取代大环烯烃的动力学控制的MRCM方法。
 
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本文亮点


1. 本文介绍了一种用于合成立体异构形式的三取代大环烯烃的闭环复分解策略,而不用考虑熵辅助水平。通过动力学控制烯烃复分解,可以利用市售的有机金属络合物高效、高E:ZZ:E选择性地合成许多大环三取代烯烃。
2. 该方法具有广泛的适用性,并通过两个例子突出了这种方法的效果。第一个是与抗真菌天然产物相关的大内酰胺形成过程中,底物控制的选择性几乎完全逆转;另一个是参与了细胞毒性天然产物多拉苯内酯C的全合成,具有良好的产率和优异的立体选择性。

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图文解析


图1. MRCM中尚未解决的问题和挑战


要点1: 在较早的研究中,关于氟病毒素B1的合成,发现二烯1a的MRCM可以用20mol%双醇盐络合物Mo-1进行,以提供14元环2a,产率为91%,Z:E比>98:2,催化还原提供了具有完全立体控制的所需甲基取代的碳立体中心。
要点2:后来的研究表明,由起始材料(底物控制)的构象偏好引起的高Z:E比率是巧合,是非典型的。例如,具有20mol%Ru-1的区域异构体1b的MRCM提供了2b,而对E异构体仅略微偏多。
要点3:在7.5mol%Mo-2的情况下,三烯3转化为Z-三取代的大环烯烃4,即埃坡霉素D的前体,产率为73%,Z:E选择性为91:9。4的立体选择性环氧化得到埃坡霉素B24。与之前的尝试相比,这是一个改进。尽管如此,钼双芳基氧化物催化剂被证明不能广泛适用,这表现为具有较少官能化二烯的MRCM严重低效。
 

图2. 设计的一种提供三取代烯烃的立体保持性MRCM面临的挑战

 
要点1:首先考虑了立体保留MRCM策略作为合成E-或Z-三取代大环烯烃的一种方式的可能性,含有E-三取代烯烃的二烯可通过与侧链E-和/或Z-二取代烯烃反应转化为亚烷基E-ii,随后形成mcb-i,最后通过环逆转提供三取代大环烯烃E-iv,并释放亚乙基iii。类似地,Z-i可以转化为Z-iv
要点2:立体保留方法将提供具有更高立体异构体纯度的产品,因为与从1,1-二取代和单取代烯烃(即立体选择性工艺)衍生的产品相比,竞争金属环丁烷之间的能量差更大。
要点3:立体保留方法需要考虑以下并发的情况:为获得最大效率,交叉复分解反应通常在2.0M浓度下进行,这些条件不适用于 MRCM,通常需要0.5-2.0mM溶液来促进成环;在交叉复分解中,一种反应物通常过量存在,这一优势不能扩展到MRCM;大多数已知的提供三取代烯烃的交叉复分解反应是通过带有小的活性取代基的亚烷基钼进行的。
要点4:涉及(非氰基)碳取代亚烷基(即MRCM中间体)的转化效率要低得多。
 

图3. 意外的并发反应和机理指导的解决方案

 
要点1:作为模型过程,选择二烯E-8在双芳氧基Mo-2或单芳氧基吡咯烷 (MAP) 亚烷基(如Mo-3a,b)存在下生成20元大环内酯E-9。在10mM浓度下运行,初始数据确实令人鼓舞。与上述交叉复分解反应相反,有18-58%的转化为9,没有检测到任何同源偶联产物;所需的大环烯烃以高达46%的收率被分离出来。尽管如此,几乎完全缺乏立体化学控制(52:48 - 66:34 E:Z)。
要点2:MRCM很可能是通过亚烷基E-10mcb-iii进行的,它们提供了E-9syn-iii。得到的亚乙基配合物(syn-iii)可以与E-8结合以重新生成E-10和Z-丁烯,后者可以通过mcb-ivsyn-iii反应以提供E-丁烯和anti-iiianti-iii的存在可能会导致立体异构体纯度的损失,因为它可以通过mcb-v与底物E-8更快地反应生成Z-8,然后将其转化为Z-9Z-10。此外,伴随形成的E-丁烯可以与syn-iii反应生成ent-anti-iii,从而进一步降低立体选择性。
要点3:配体结构与立体保持性水平之间存在直接相关性。由于较小的芳氧基,mcb-v中的空间位阻不太严重。因此,较小的配体(例如,与Mo-3b相比的Mo-3a)会进一步降低立体化学纯度,因为相应的金属环丁烷(mcb-iv-vi)中的空间压力较小。
要点4:分析表明,去除丁烯会抑制随后形成的E-丁烯和anti-iii络合物,从而更好地保留烯烃的立体化学特性。当大环化在越来越稀的条件下进行时,无需借助减压,不仅大环的效率,而且大环的立体化学纯度稳步提高。

表1 通过催化立体保持闭环复分解实现E-三取代大环烯烃的立体控制合成

要点1:各种大环E-三取代内酯(11-17,表 1),从22元环到12元大环内酯,以48-93% 的产率和90:10至>98:2E:Z比率获得。更应变的12元和13元环1617的合成需要更高的催化剂负载量和更长的反应时间。13元环内酯16E:Z比降低可能是由于这个相对应变的环的环化速度较慢,从而允许在三元环的三取代位点发生一些异构化。
要点2:通过乙基取代的18元大环内酯18Mo-3c的催化下以49%的产率和80:20 E:Z比获得。在大多数情况下,与Mo-3b的反应是高效且高度立体保持的,但对于要求更高的底物,可能需要空间和/或电子改变的催化剂。
要点3:碳环1920的合成表明该方法可以扩展到全碳环结构。酰胺的反应更复杂,主要是因为这种强路易斯碱性部分能够与钼络合物螯合,从而降低效率。因此,在典型条件下,没有转化为19元环仲酰胺21。当使用B(C6F5)3进行转化时,能够以80%的产率和>98:2的E:Z比率分离出所需的产物。
要点4:路易斯酸的存在并不总是导致高效率。例如,尽管存在B(C6F5)3,但只有16%的转化为仲酰胺22a。利用衍生的Boc酰胺,以82%的产率和91:9的E:Z比(不添加路易斯酸)分离出22b
 
表2 通过催化立体保持闭环复分解实现Z-三取代大环烯烃的立体控制合成

要点1:Z-相应大环烯烃的立体异构纯度虽然通常很高,但略低于产生相应E-三取代烯烃的转化。两组MRCM流程同样有效,Z-三取代烯烃3031的合成进一步证实了适用于全碳大环合成。
要点2:使用电子活化溴芳氧化物Mo-3e对于实现31的有效形成是必要的,尽管立体化学纯度有所损失。相对于路易斯酸性添加剂的影响,活性更高的钼络合物可在形成环之前在底物二烯的三取代烯烃位置引起部分异构化。
要点3:与上述19元环E-大内酰胺21不同,对于相应的Z异构体,B(C6F5)3的等效物提高了效率,但几乎完全降低了立体化学纯度(55:45 Z:E)。与E-内酰胺22b类似,Boc保护的酰胺32b以70%的产率和94:6的Z:E比分离,无需路易斯酸性添加剂。按照同样的路线,叔酰胺33以40%的产率获得,并且作为单一烯烃异构体(>98:2 Z:E)。
 
图4. 多拉苯内酯C全合成中的反转底物控制选择性和后期立体保留MRCM
 
要点1:二烯34a在不同的MRCM条件下与不同的钼MAP络合物结合,不会导致任何可检测的转化。然而,如前所述,当引入B(C6F5)3时,E-2c以低选择性(23:77 Z:E;55%产率)形成。
要点2:与二级变体相比,更灵活的叔酰胺部分意味着更多的构象可用,其中一些构象可能更容易进行RCM以提供所需的E异构体。事实证明是这样的:苄基酰胺34b的反应以8:92 Z:E的选择性(66%的产率)获得E-2c
要点3:使用该方法尝试第一次完全立体选择性的多拉苯内酯C的全合成,催化MRCM是全合成的第37步,以66%的产率和>98:2 E:Z的选择性获得46,这为该方法的稳定性和可靠性提供了强有力的证据。
 
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全文总结


本文介绍了一种用于合成立体异构形式的三取代大环烯烃的闭环复分解策略,而不用考虑熵辅助水平。通过动力学控制烯烃复分解,可以利用市售的有机金属络合物高效、高E:ZZ:E选择性地合成许多大环三取代烯烃。该方法具有广泛的适用性,其稳定性和可靠性通过抗真菌天然产物相关的大内酰胺的选择性逆转和细胞毒性天然产物多拉苯内酯C的全合成得到了充分的证明。这项工作的深入理解为开发其他具有挑战性的烯烃复分解工艺铺平了道路。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41557-022-00935-y

相关推文:
2022.2.17-Nature Chemistry: 一类独特的烯烃

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作者简介


Amir H. Hoveyda

Amir H. Hoveyda,美国波士顿学院教授,法国斯特拉斯堡大学催化化学合成实验室主任。本科哥伦比亚大学,博士耶鲁大学(导师Professor Stuart L. Schreiber),博后哈佛大学(Research Advisor: Professor David A. Evans)。研究兴趣包括:复杂分子全合成(测试催化剂)、反应机理研究(催化剂如何工作?)和催化剂发现新方法。


Hoveyda组发表文章超过270余篇,其中一些代表性成


更多介绍:
https://www.bc.edu/bc-web/schools/mcas/departments/chemistry/people/faculty-directory/amir-hoveyda.html

以及课题组主页:
https://sites.bc.edu/amir-hoveyda/


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