分子开关可以控制化学系统的内在动力，它经外部刺激，如光、电、pH等，能可逆地改变其在不同条件下的稳态结构。这类响应性分子已应用于多种领域，如催化、信息处理、生物分子修饰等。若引入更多的主客体实体，分子开关就将变为超分子或机械互锁开关中的控制单元。然而，将反应能力引入受体分子并非易事，这对于大环主体而言尤其如此。

    近期研究报道了“红盒”（R4+，方案1）的发现，R4+在水和有机介质中都可作为基于pH的分子开关，并能对相应的主客体聚集物实现超分子响应。R4+的pH响应性可能与结构中亚胺键的高稳定性有关，这由π-体系的高度电子离域引起。由此，本文研究了穴醚类似物“红笼”C6+的合成、pH响应和主客体化学（方案1）。

方案1 合成“红盒”R4+与“红笼”C6+

    在70°C的D2O中，加入催化量的CF3COOH或DCl，加热等物质的量（2.5 mM）的 H13+和H23+混合物，即可合成C6+。如图1，反应混合物的1H NMR谱显示了起始物质完全消失，并转化为新的以D3h方式高度对称的笼C6+。大双环的形成可通过在8.1 ppm处出现的新亚胺共振峰，以及结构上两个化学不等价吡啶环的两组不同信号峰来推断：一组Hf-g的两个分辨率良好的双峰，以及四个接近合并信号的共振（Hc-d/c'-d'），表明这种吡啶衍生物 C(Pyr)–N键的有限旋转，在2D ROESY实验中对应的EXSY交换峰也可证实（图1b）。

图1 合成C6+过程的部分1H NMR谱（D2O，500 MHz）（a）未反应前（b）70℃加热过夜后。2D ROESY NMR显示Hc-d /c'-d'的交换EXSY峰。

    大量的1D/2D NMR实验表明，两种盐C·6PF6/6CF3COO在CD3CN中的光谱特征与上述D2O中粗反应产物的光谱特征相似。如图2上，但-HeC=N-NHam基团和CF3COO−反离子间存在很强的氢键。由此与C·6PF6相比，C·6CF3COO在极性溶剂（如D2O或MeOD）中的He（δ= 8.58 ppm）和Ham（δ = 14.94 ppm）存在相当大的去屏蔽作用。

图2 上：C·6CF3COO的部分1H NMR谱（CD3CN, 500 MHz）；通过合并法由VT 1H NMR实验计算得到ΔG‡rot，表现Hc和Hc'之间的交换；腙基与TFA阴离子之间的氢键作用模式。中：C·6Cl的x射线单晶衍射固态结构。碳，灰色；氮，蓝色。省略氢和氯。下：HPLC图谱（220nm）和HR ESI-MS图谱（分离峰C·6CF3COO），显示失去CF3COO−反离子和质子。

    C·6CF3COO的另一特征是出现了4个非等价质子Hc-d/c'-d'的共振峰，估算得到的肼吡啶基有限旋转能ΔG‡rot≈15.6 kcal/mol，与类似体系中的观察值一致。水溶性盐C·6CF3COO/6Cl在D2O中获得的核磁共振数据也与提出的大双环结构一致。C·6CF3COO的ESI-MS数据也证实了这一结论，显示这种结构会典型失去CF3COO−反离子和质子，这与笼上NH质子的异常酸度相关。如图2中，C·6Cl单晶衍射结构表明了笼C6+的架构，它是一个12.1×6.2Å2大的阳离子空腔，其尺寸适用于包含芳香电子给体。

    如图3，在水相中通过紫外-可见酸碱滴定法，测试C6+的pH响应性。随着pH增加，共轭碱C3+开始出现，发现初始的C6+联吡啶发色团的主吸收带（λmax= 358 nm）大幅减少，在λmax= 448 nm 处出现新带，这清楚表明去质子化使吡啶环上电荷离域化程度增加（图3a）。C·6CF3COOpKa的估算值为8.7。虽然C6+的主要特征与在CD3CN中化合物的特征相似，但共轭碱却与笼上电子密度的急剧增加一致，这导致发色团的所有共振被屏蔽（图3b）。

图3 （a）用NaH2PO4/Na2HPO4和NaHCO3/ Na2CO3缓冲液在水中滴定4.5μM C·6CF3COO溶液时的紫外可见光谱。（b）在pD=12（上），pD=2（下）时，C·6CF3COO的1H NMR谱（D2O，r.t，400 MHz）。插图：相应溶液的照片。

    同样在有机相中定性测定了C6+的pH响应性。在含1.5mM C·6PF6的CD3CN溶液中加入1当量的Et3N使大环的1H NMR谱变化很大，与大环的去质子反应一致（即胺信号Ham消失，发色团上电子云密度的增加而对剩余共振产生相当大的屏蔽作用）。再加入1当量的CF3COOD可以恢复原始谱图情况。最后，在有机相中的紫外-可见光谱结果与水相类似。

    本文首次利用核磁共振技术在D2O中研究了红笼的主-客体化学性质。鉴于笼的阳离子和π受体性质，一系列的二羟基萘（DHNs）适宜充当富电子芳香族底物（图4）。从本质上说，在等摩尔0.5 mM C·6Cl溶液中的络合诱导化学位移（CISs），以及在该介质中聚集的选择性客体，与在pD = 6.1的水相中隔离测量的大双环状况一致。结果形成预期1:1的包含复合物，在π-π和C-H···π相互作用下，底物表现出典型的屏蔽作用。主体-客体混合物的DOSY核磁共振记录证实了每种情况下的关联，复合物上的所有1H核作为一个整体扩散。最后可通过核磁共振滴定法确定由C·6Cl和DHN衍生物制备的复合物的缔合常数。

图4 各种不同的DHNs

    如图5的单晶衍射结构表明，实验中并未得到预期的复合物2,7-DHN⊂C·6Cl，而是离子对复合物2,7-DHN2−⊂C·4Cl，这意味着底物在络合作用下去质子化。2,7-DHN2−⊂C·4Cl的结构显示，去质子二酚未完全插入到红笼的空腔中，而是与大环的两壁形成π-π相互作用。有趣的是，四个氯离子聚集在笼中，其中两个氯离子的几何参数与理想的阴离子-π相互作用完全一致。

图5 单晶x射线衍射分析所得2,7-DHN2−⊂C·4Cl的固态结构。虚线表示阴离子-π相互作用。碳，灰色（主体）、黄色（客体）；氮，蓝色；氧气，红色；氯，绿色；省略氢。

     随后，以1,5-DHNc作为合适的水溶性和对pH不敏感的电子给体，在缓冲溶液中探究了pH对红笼作为分子受体能力的影响。结果表明，在pD = 2（C6+）和pD = 12（C3+）的情况下都形成了相应的包含复合物。但只有在pD = 12时，主体和客体都能观察到良好的共振，其CISs与在大环主体腔内的底物插入一致。相反，在pD = 2时，观察到的情况较不清晰，主体上的特征信号很少（如Hg信号，图6），但客体不同，它没有保持聚集态。由图6b估算的缔合常数Ka，1,5-DHNc⊂C6+和1,5-DHNc⊂C3+分别为2.0(±0.2)×104和5.3(±0.6)× 103M−1。这些值很符合C6+比其共轭碱C3+增加的电子受体特征，疏水效应是络合的主要驱动力。在CD3CN中1,5-DHNc和C·6CF3COO的相互作用表明，客体在该介质中没有明显的络合。

图6 （a）水相中1,5-DHNc与C6+及其共轭碱C3+络合平衡示意图。（b）拟合后的1,5-DHNc⊂C·6CF3COO（上）和1,5-DHNc⊂C·3CF3COO（下）Hg的1H滴定数据。

    本文新研究开发了一种被称为“红笼”的类穴醚的六价大环。由于水相中的疏水效应，“红笼”表现出了显著的pH响应能力和基于π-π/C-H···π相互作用塑造复杂芳香底物的能力。而在有机相中，笼体却不能络合对pH不敏感的底物1,5-DHNc。而且，在缓冲溶液中，1,5-DHNc缔合六阳离子笼的常数与其三阳离子共轭碱的缔合常数仅相差一个数量级。综上所述，本文的研究结果进一步确立了亚胺键合成新型吡啶基大环的可靠性，这些化合物经反应介质修饰后，其主体的能力会表现出显著差异。

“The red cage”: implementation of pH-responsiveness within a macrobicyclic pyridinium-based molecular host

Pablo Cortón, Hongye Wang, Iago Neira, Arturo Blanco-Gómez, Elena Pazos, Carlos Peinador, Hao Li* and Marcos D. García*

DOI: 10.1039/d1qo01331a