叠氮化物作为一类常见而重要的结构单元，已被用于构建许多有用的框架。在过去的几十年中，已开发了许多方法，例如，经典的膦介导或催化参与叠氮化物的转化反应。在这些方法中，Staudinger反应在化学和化学生物学领域备受关注，该反应通过在叠氮化物的末端氮原子上亲核加成膦形成磷杂环己基中间体，再释放N2后形成氨基膦烷，然后再利用该中间体进行各种官能团转换。例如，Staudinger还原反应是氨基膦烷中间体与水反应生成胺（图1a）。除水外，叠氮膦中间体可被羧酸衍生物捕获，生成酰胺，称为Staudinger ligation（图1b）。与醛或者酮反应生成亚胺（Aza-Wittig Reaction）。以上是将叠氮化物转化成含有一个氮原子的官能团的方法。而转换成含有两个氮原子的官能团如重氮的方法也已被报道，2013年，Raines等人证明在室温条件下，在中性pH的磷酸盐缓冲液中可将叠氮化物有效转化为重氮化合物（图1c）。

       但到目前为止，通过叠氮膦试剂将叠氮的三个氮原子全部引入的例子，只有Molina等人报道的含有亚胺官能团的芳香族叠氮转化成2H–吲唑骨架这一个例子。所以，如何开发将三个氮原子全部引入的方法仍然面临着挑战。

       近日，复旦大学的张俊良教授课题组开发出一种有效且实用的膦催化β位具有氟烷基的α，β-烯酮与TMSN3的反应生成β-氨基α-叠氮羰基化合物而实现邻位双功能团化，且如果使用手性膦催化剂可产生对映选择性（图1d）。

图1（DOI: 10.1002/anie.201810253）

 通过对反应底物和催化剂的反复筛选（图2-图3），作者选择20mol%P4（结构见图3）作为催化剂，溶剂为邻二甲苯，N₂保护。

图2（DOI: 10.1002/anie.201810253）

图3（DOI: 10.1002/anie.201810253）

 在最优条件下，作者用各种β-全氟烷基烯酮探索该反应的普遍性（结果见图4）。其中，无论R取代基烯酮芳环部分含有吸电子基团还是给电子基团，都有良好产率和良好的对映选择性，Rf既可用三氟甲基，也可用全氟烷基，例如全氟丙基，全氟乙基，甚至二氟甲基，都有较高产率，用TIPSN3和TESN3代替TMSN3时，反应产率依旧良好。

图4（DOI: 10.1002/anie.201810253）

有趣的是，将该反应条件应用于β位含有三氟甲基的β，β-二取代烯酮或β位不含氟烷基的烯酮时，不能得到重氮取代产物，而是产生叠氮基1,4-加成的产物（见图5）。表明烯酮的结构对反应有重要影响，但详细原因尚不清楚。

图5（DOI: 10.1002/anie.201810253）

作者提出了可能的机理（见图6），首先膦催化剂对叠氮化物的末端氮原子亲核进攻，引发反应，得到叠氮膦两性离子中间体IA。然后，叠氮膦两性离子中间体IA对β-氟烷基化α-烯酮的亲核攻击而生成烯醇化中间体IB，其分子内亲核加成产生中间体IC。随后膦催化剂的β-消除和水解生成环加成物ID，其迅速进一步裂解开环，得到最终的β-氨基α-重氮羰基化合物。

图6（DOI: 10.1002/anie.201810253）

为了深入了解反应途径，通过19F NMR和31P NMR监测反应，底物1g（见图3）在-64.85ppm处显示19F共振信号，产物2g在-77.17ppm处显示19F共振信号。当在10分钟内将dppb和TMSN3与在甲苯-d8中的底物1g混合时，在-73.16，-75.28，-77.17ppm处出现三个新的共振。反应一段时间后，-64.85ppm（底物1g），-73.16ppm的峰消失，-75.28ppm的峰变小，结果表明-73.16ppm和-75.28ppm很有可能是反应中间体，然后通过ESI-MS（图7）检测关键反应中间体，当监测在DCM中的DPPB和TMSN3混合的反应时，获得m/z 542的离子（图7a），表明存在中间体IA。底物（1g），TMSN3和PPh3的反应混合物的SAESI-MS/MS谱显示m/z 612（图7b）和m/z 350（图8）的峰，其证明中间体IB的结构或IC和ID的存在。

图7（DOI: 10.1002/anie.201810253）

图8（DOI: 10.1002/anie.201810253）

小结：作者巧妙的利用膦催化剂开发了一条新的反应路线，有效的拓展的膦催化剂以及叠氮化物的应用，并且该反应具有较强的普遍性，有助于将进一步推动叠氮化物的转化法。利用19FNMR和31PNMR监测反应过程，对反应机理进行了论证。